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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | GHSR、GHDP、成長ホルモン分泌促進因子受容体遺伝子、成長ホルモン分泌促進因子受容体 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：601898; MGI : 2441906;ホモロジーン: 57161;ジーンカード：GHSR; OMA :GHSR - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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成長ホルモン分泌促進物質受容体（GHS-R）はグレリン受容体とも呼ばれ、グレリン（「空腹ホルモン」）などの成長ホルモン分泌促進物質（GHS）に結合するGタンパク質共役受容体です。 [5] [6] GHS-Rの役割は、エネルギー恒常性と体重の調節にあると考えられています。[7]脳では、視床下部、特に腹内側核と弓状核で最も多く発現しています。GSH-Rは、腹側被蓋野、海馬、黒質など、脳の他の領域でも発現しています。[8]中枢神経系以外でも、GSH-Rは肝臓、骨格筋、さらには心臓にも存在します。[9]
構造
同定された 2 つの転写バリアントは、いくつかの組織で発現しており、魚類と豚で進化的に保存されています。1 つの転写産物 1a はイントロンを切除し、機能性タンパク質をコードします。このタンパク質はグレリンリガンドの受容体であり、成長ホルモン放出のための神経内分泌経路を定義します。2 番目の転写産物 (1b) はイントロンを保持し、グレリンの受容体としては機能しませんが、アイソフォーム 1a の活性を弱める働きがある可能性があります。[10]
GHS-R1aはGタンパク質共役受容体（GPCR）ファミリーの一員である。これまでの研究で、GPCRは他のタイプのGタンパク質共役受容体（GPCR）とヘテロ二量体、つまり機能的な受容体ペアを形成できることが示されている。さまざまな研究から、GHS-R1aは特に以下のホルモン受容体および神経伝達物質受容体と二量体を形成することが示唆されている：ソマトスタチン受容体5、[6]、 ドーパミン受容体2型（DRD2）、[11]、 メラノコルチン-3受容体（MC3R）、およびセロトニン受容体2C型（5-HT 2c受容体）。[11]これらのヘテロ二量体の機能の詳細については、以下の「機能」セクションを参照してください。
関数
成長ホルモンの分泌
下垂体細胞におけるグレリンのGHS-R1aへの結合は下垂体による成長ホルモン（GH）の分泌を刺激するが、合成は刺激しない。[8] [12] [13]
構成的活動
GHS-R1a の重要な特徴の 1 つは、受容体が活発に刺激されていないときでも、受容体にいくらかの活動が残っていることです。これは構成的活動と呼ばれ、逆作動薬によって作用されない限り、受容体は常に「オン」の状態です。この構成的活動は、おそらく GH 軸への影響を通じて、正常な身長の発達に必要な持続的なシグナルを提供するようです。[14]実際、一塩基多型 (SNP)によって引き起こされる GHS-R1a の遺伝的変異の一部は遺伝性肥満と関連していることがわかっており、他の変異は遺伝性低身長と関連していることがわかっています。[15]また、GHS-R1A の構成的活動が減少すると、空腹を誘発するホルモンである神経ペプチド Y (NPY)のレベルが低下し、食物摂取量と体重も減少することがわかっています。[16] [17]
細胞内シグナル伝達機構
成長ホルモン分泌促進因子受容体が活性化されると、受容体が発現している細胞の種類に応じて、さまざまな細胞内シグナル伝達カスケードが発生します。これらの細胞内シグナル伝達カスケードには、ミトゲン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）[9]）、プロテインキナーゼA（PKA）[9] 、プロテインキナーゼB（PKB） （ AKTとしても知られる[9]）、およびAMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）カスケードが含まれます。[9]
食物摂取の行動強化
グレリンで成長ホルモン分泌促進受容体を活性化すると、食欲増進状態、つまり全般的な空腹感を誘発することがよく知られています。 [ 6]しかし、グレリンは行動強化にも役割を果たしている可能性があります。動物モデルの研究では、グレリンを、ドーパミンシグナル伝達を使用して行動を強化する脳領域である腹側被蓋野（VTA）にのみ特異的に投与すると、食物摂取量が増加することがわかりました。 [8]実際、投与されるグレリンが多いほど、げっ歯類が消費する食物の量が多くなりました。[8]これは用量依存的効果と呼ばれています。これに基づいて、VTAには成長ホルモン分泌促進受容体があり、グレリンはこれらの受容体を介してVTAに作用することがわかりました。[8]さらに、現在の研究では、VTAにGHS-R1aとドーパミン受容体タイプ2（DRD2）の二量体が含まれている可能性があることが示唆されています。もしこれら2つの受容体が実際に二量体を形成するのであれば、グレリンシグナル伝達とドーパミンシグナル伝達が何らかの形で結びつくことになる。[8]
学習と記憶の強化
成長ホルモン分泌促進物質受容体も学習や記憶に関連している可能性がある。まず、この受容体は長期記憶を司る脳領域である海馬に存在する。 [18]次に、海馬のみで受容体を特異的に活性化すると、学習に関与すると考えられている2つの細胞現象である長期増強（LTP）と樹状突起棘密度の両方が増加することが判明した。 [8]第三に、2週間のカロリー摂取量の30％削減と定義される短期カロリー制限は、自然にグレリンレベルを上昇させ、受容体を活性化し、空間学習課題のパフォーマンスと成人の海馬における神経新生の両方を増加させることが判明した。[18]
選択的リガンド
GHS-R 受容体に対するさまざまな選択的リガンドが現在利用可能であり、いくつかの臨床応用に向けて開発されています。GHS-R 作動薬には食欲刺激作用と成長ホルモン放出作用があり、老齢や変性疾患に伴う筋肉の消耗や虚弱の治療に有効であると考えられます。一方、GHS-R 拮抗薬には食欲抑制作用があり、肥満の治療に有効であると考えられます。
アゴニスト
- アデノシン（空腹関連のシグナル伝達を増加させるが、GH分泌を促進しない）[19]
- アレクサモレリン
- アナモレリン
- カプロモレリン
- CP-464709
- コルチスタチン-14
- エグザモレリン（ヘキサレリン）
- グレリン（レノモレリン）
- GHRP-1
- GHRP-3
- GHRP-4
- GHRP-5
- GHRP-6
- イブタモレン（MK-677）
- イパモレリン
- L-692,585
- LY-426410
- LY-444711
- マシモレリン
- プラルモレリン（GHRP-2）
- レラモレリン
- SM-130,686
- タビモレリン
- ウリモレリン
敵対者
- A-778,193
- PF-5190457 [20]
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000121853 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000051136 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
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さらに読む
- Portelli J、Thielemans L、Ver Donck L、Loyens E、Coppens J、Aourz N、他 (2012 年 7 月)。「恒常活性グレリン受容体の不活性化はげっ歯類の辺縁系発作活動を減弱させる」 。Neurotherapeutics。9 ( 3 ) : 658–672。doi :10.1007/s13311-012-0125- x。PMC 3441926。PMID 22669710。
外部リンク
- 「グレリン受容体」。受容体とイオンチャネルの IUPHAR データベース。国際基礎・臨床薬理学連合。2015 年 7 月 11 日にオリジナルからアーカイブ。2007年 10 月 25 日に取得。
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における成長ホルモン分泌促進物質受容体
- グレリン 2008-05-12コロラド州立大学のWayback Machineにアーカイブ