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| 臨床データ | |
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投与経路 | オーラル |
| ATCコード |
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| 法的地位 |
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| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.132.153 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ３２Ｈ４３ＮＯ４ |
| モル質量 | 505.699 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
バルドキソロンメチル（別名「RTA 402」、「CDDO-メチルエステル」、CDDO-Me、正式にはメチルバルドキソロネート）は、天然物オレアノール酸の骨格をベースにした、実験的で経口投与可能な半合成トリテルペノイドです。前臨床研究では、この化合物がNrf2経路の活性化因子およびNF-κB経路の阻害剤として作用することが示されています。慢性腎臓病（CKD）の治療薬としてバルドキソロンメチルを評価する第3相臨床試験は、この薬で治療された患者で心不全、入院、死亡などの心臓関連の有害事象の発生率が高かったことが判明したため、2012年10月に中止されました[1] 。 [2] [3] [4]
専門家による諮問委員会は、バルドキソロンメチルはアルポート症候群の慢性腎臓病の進行を遅らせる効果がなく、その利点がリスクを上回らないと満場一致で投票した。[1] FDAからの完全回答書簡でも同様の意見が述べられている。[5]
臨床開発
バルドキソロンメチルの調査は、Reata Pharmaceuticals 社がAbbvie 社および協和発酵キリン社と共同で実施しました。[要出典]
英国を拠点とするe-Therapeutics社は、2020年後半にCOVID-19（コロナウイルス）の抗ウイルス治療薬としてバルドキソロンを開発する可能性を発表し、それに続く第3相プログラムの可能性を発表しました（https://www.etherapeutics.co.uk/wp-content/uploads/2021/02/RNAi-Press-Release.pdf、2021年2月16日アクセス）。
フェーズ1
Reata社がスポンサーとなった第1相臨床試験は、安全性プロファイルとその後の第2相試験の適切な投与量を決定するとともに、進行性固形腫瘍またはリンパ系悪性腫瘍の患者における抗腫瘍活性を評価するために実施されました。[6]グレード3の可逆的な肝トランスアミナーゼ上昇が報告されました。最大耐用量は900 mg/日でした。Nrf2経路活性化を示すNQO1 mRNAレベルは、末梢血単核細胞（PBMC）で上昇し、腫瘍生検ではNF-κBおよびサイクリンD1レベルの低下が示されました。バルドキソロンメチルで治療された患者の推定糸球体濾過量（eGFR）の改善が認められ、この結果に基づいて、著者らは、この薬がCKD患者に有益である可能性があることを示唆しました。
フェーズ2
Reata が資金提供した、中等度から重度の CKD および 2 型糖尿病患者を対象とした第 2相多施設共同RCT (BEAM) では、バルドキソロン メチルを 24 か月間投与された患者でeGFR が上昇 (> 10 ml/分/1.73 m 2 ) したことが報告されました。副次評価項目の分析では、バルドキソロン メチルを投与された患者の約 4 分の 3 で eGFR が少なくとも 10 % 上昇し、患者の 4 分の 1 で 50 % の改善が見られました。バルドキソロン メチルを投与された患者の有害事象は、一般的に管理可能で、重症度は軽度から中等度であり、最も頻繁に報告されたのは筋けいれんでした。[7]
2014年にReata社は、肺動脈性高血圧症におけるバルドキソロンメチルの効果を評価するためのプラセボ対照多施設共同第2相試験（LARIAT）の開始を発表しました。[4]
フェーズ3
ステージ4のCKDおよび2型糖尿病患者における末期腎疾患または心血管死への進行に対するバルドキソロンメチルの効果を試験するために設計された第3相多国籍RCT（BEACON）は、2011年6月にReataによって開始されましたが、バルドキソロンメチルを投与された患者で心不全、入院、死亡などの心臓関連の有害事象の発生率が高かったことが判明したため、2012年10月に中止されました。[2] [3]
Reata社が実施した第3相試験データの事後的遡及解析では、心不全による入院歴と、体液貯留のマーカーである脳性ナトリウム利尿ペプチドのベースライン値が、BEACON試験における心不全による入院の予測因子であることが判明した。これらのベースライン特性を持たない患者の場合、バルドキソロンメチル投与患者とプラセボ投与患者の心不全イベントリスクは同様であった。[8]
作用機序
バルドキソロンメチルは、マウスのKEAP1 - Nrf2経路の活性化剤です。 [9]バルドキソロンメチルは、組織培養されたヒト細胞株において 炎症誘発性転写因子NF-κBを阻害します。 [10]
参考文献
- ^ ab 「Reata のバルドキソロンが却下されたが、米国 FDA の顧問が研究の改善を提案」。
- ^ ab de Zeeuw D, Akizawa T, Audhya P, et al. (2013). 「2型糖尿病およびステージ4慢性腎臓病におけるバルドキソロンメチル」N Engl J Med . 369 (26): 2492–503. doi :10.1056/NEJMoa1306033. PMC 4496027 . PMID 24206459.
- ^ ab キャロル、ジョン（2014年7月9日）。「災難を味わった後、リアタはバルドキソロンの復活を計画」Fierce Biotech。
- ^ ab 「肺動脈性高血圧症（PAH）患者におけるバルドキソロンメチルの評価（LARIAT）」。2019年1月2日。
{{cite journal}}:ジャーナルを引用するには|journal=(ヘルプ)が必要です - ^ 「Reata Pharmaceuticals、アルポート症候群による慢性腎臓病患者の治療薬バルドキソロンについてFDAから完全回答書を受け取る」
- ^ Hong DS、Kurzrock R、Supko JG 、 et al. (2012)。「進行性固形腫瘍およびリンパ腫患者を対象としたバルドキソロンメチルの第I相ヒト初回試験」。Clin Cancer Res。18 ( 12 ): 3396–406。doi : 10.1158 /1078-0432.CCR-11-2703。PMC 4494099。PMID 22634319 。
- ^ Pergola PE、Raskin P、Toto RD、 et al. (2011)。「2型糖尿病を伴うCKDにおけるバルドキソロンメチルと腎機能」。N Engl J Med。365 ( 4): 327–36。doi : 10.1056 /NEJMoa1105351。PMID 21699484 。
- ^ Chin MP、Reisman SA、Bakris GL、他 (2014)。「バルドキソロンメチルで治療した2型糖尿病およびステージ4慢性腎臓病患者の心血管イベント有害事象に寄与するメカニズム」 ( PDF)。Am J Nephrol。39 ( 6): 499–508。doi : 10.1159 / 000362906。PMID 24903467。
- ^ Yates MS、Tauchi M、Katsuoka F、et al. (2007)。「Nrf2調節遺伝子の非常に強力な誘導剤としての化学予防トリテルペノイドの薬力学的特徴」。Mol Cancer Ther . 6 (1): 154–62. doi : 10.1158/1535-7163.MCT-06-0516 . PMID 17237276。
- ^ Ahamd R, Raina D, Meyer C, et al. (2006). 「トリテルペノイド CDDO-Me は Cys-179 上の IKKbeta を直接阻害することで NF-kappaB 経路をブロックする」J Biol Chem . 281 (47): 35764–9. doi : 10.1074/jbc.M607160200 . PMID 16998237.