心的外傷後ストレス障害の遺伝学

個人の多くの精神疾患の発症可能性は遺伝的表現型に大きく影響されますが、これは唯一の要因ではありません。環境も重要な役割を果たしており、特にPTSDなどのトラウマに基づく障害では、特定の人生経験が、以前は休眠状態であった可能性のある潜在的な遺伝的表現型の活性化を引き起こす可能性があることを考慮する必要があります。^{[ 4 ]}これは、精神疾患の発症に関する素因-ストレスモデルを検討することでさらに理解できます。このモデルは、特定の個人は、遺伝的表現型のために、同じストレスの多い生活状況や刺激に遭遇したときに、同じ潜在的な遺伝的表現型を持たない他の人よりも精神疾患にかかりやすいことを説明しています。^{[ 5 ]}

ガンマアミノ酪酸（GABA）は脳内の主要な抑制性神経伝達物質です。2009年の研究^{[ 6 ]}では、GABAα2受容体遺伝子の3つの単一ヌクレオチド多型（SNP）と、成人のPTSDを予測する際の小児期トラウマの重症度との間に有意な相互作用があることが報告されています。 ^{[ 1 ]}別の研究^{[ 7 ]}では、 RGS2遺伝子の特定のSNP ^{[注1 ]}と、高い環境ストレス（ハリケーンへの曝露）と低い社会的支援を経験した成人のPTSD症状との間に関連性があることが発見されました。^{[ 1 ]}

2008年の研究では、FKBP5（FK506結合タンパク質5）遺伝子のいくつかのSNPが小児期のトラウマと相互作用して成人期PTSDの重症度を予測することがわかった。^{[ 8 ] [ 9 ]}これらの知見は、これらのSNPを持つ小児期虐待を受けた人は成人期にPTSDになりやすいことを示唆している。これは、FKBP5 SNPが以前、医療的に負傷した小児の周外傷性解離（つまり、小児期のトラウマ時の解離）と関連付けられており、 ^{[ 10 ] [ 11 ]}それ自体がPTSDの予測因子であることが示されていることを考えると特に重要である。^{[ 12 ] [ 13 ]}さらに、FKBP5は現在のPTSD患者では発現が低い可能性がある。 ^{[ 14 ]}

2011年の別の研究では、 ADCYAP1R1遺伝子上の推定エストロゲン応答エレメントにある単一のSNP ^{[注2 ]}が、女性におけるPTSDの診断と症状を予測することがわかった^{[ 15 ]} 。ちなみに、このSNPは恐怖の識別とも関連している。この研究は、 PACAP /PAC1経路の障害がPTSDの根底にある異常なストレス反応に関与していることを示唆している。

PTSDは、個人によって反応が異なる環境イベントを必要とする精神疾患です。そのため、遺伝子の主効果の研究よりも、遺伝子と環境の相互作用がPTSDの発症確率に与える影響を示す研究の方がより適切である傾向があります。研究では、 FKBP5遺伝子と幼少期の環境との相互作用がPTSDの重症度を予測することが示されています。FKBP5の多型は、精神疾患のある子供における外傷後解離と関連付けられています。^{[ 1 ]}

2008年に行われた、深刻なトラウマを負った都市部のアフリカ系アメリカ人を対象とした研究では、FKBP5遺伝子の4つの多型が、幼少期の虐待の重症度と相互作用して、成人期のPTSD症状の重症度を予測することが示されました。この発見は、2010年の研究で部分的に再現され、アフリカ系アメリカ人集団内では、FKBP5遺伝子のTT遺伝子型が、幼少期の逆境を経験した人々の間でPTSDのリスクが最も高いことと関連している一方、この遺伝子型を持つが幼少期の逆境を経験していない人々はPTSDのリスクが最も低いことが報告されました。^{[ 1 ]}さらに、アルコール依存症は、 FKBP5多型と幼少期の逆境と相互作用して、これらの集団におけるPTSDのリスクを高めます。

2005年の研究では、救急治療室で外傷を負った患者のうち、後にPTSDと診断された患者ではFKPB5 mRNAの発現に差が見られた。しかし、2009年の研究では、 PTSDと診断された9/11生存者ではFKPB5 mRNAの発現が低下していたことがわかった。^{[ 1 ]}

カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ（COMT）は、カテコールアミンの神経細胞外分解を触媒する酵素です。COMTをコードする遺伝子には、コドン158でバリンがメチオニンに置換された機能的多型があります。この多型は酵素活性が低く、カテコールアミンの分解が遅くなることと関連付けられています。ルワンダ虐殺の生存者を対象とした研究では、Valアレル保有者は、生涯におけるトラウマ体験の数が多いほど、生涯でPTSDと診断されるという予想通りの関係を示しました。しかし、Met/Met遺伝子型のホモ接合体を持つ人は、トラウマ体験の数に関係なく、生涯でPTSDを発症するリスクが高いことが示されました。Met/Met遺伝子型を持つ人は、条件付けられた恐怖反応の消去も低下しており、これがこの遺伝子型でPTSDを発症するリスクが高い理由である可能性があります。^{[ 1 ]}

複雑な構造のため、多くの遺伝子が辺縁系前頭葉神経回路に影響を与えている。ドーパミン受容体D2（DRD2）遺伝子のD2A1アレルは、PTSDの診断と強い関連性がある。D2A1アレルは、有害な飲酒をしていた人々のPTSDとも有意な関連性を示している。さらに、ドーパミントランスポーターSLC6A3遺伝子の多型は、慢性PTSDと有意な関連性がある。セロトニン受容体2A遺伝子の多型は、韓国人女性のPTSDと関連付けられている。セロトニントランスポーター（5-HTTLPR）プロモーター領域の短いアレルは、長いアレルよりも効率が低く、恐怖条件付けの消去に対する扁桃体の反応と関連していることが示されている。しかし、短いアレルは、低リスク環境ではPTSDのリスク低下と関連しているが、高リスク環境ではPTSDのリスク上昇と関連している。 s/s遺伝子型は、少数のトラウマ体験に対してもPTSDを発症するリスクが高いことが示されているが、lアレルを持つ人は、トラウマ体験が増えるにつれてPTSDの発症率が上昇することが示されている。^{[ 1 ]}

ゲノムワイド関連解析（GWAS）は、PTSDの新たなリスク変異を特定する機会を提供し、ひいてはこの障害の病因の理解を深めることになる。初期の結果は、PTSDの将来を示唆する不安関連行動のバイオマーカーを特定するGWASの実現可能性と潜在的な力を示している。これらの研究は、PTSDを含む不安障害の感受性と症状に関する新たな遺伝子座の発見につながるだろう。 ^{[ 1 ]}