Loading article…
| GLA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | GLA、GALA、ガラクトシダーゼアルファ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：300644; MGI : 1347344;ホモロジーン: 90852;ジーンカード：GLA; OMA :GLA - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ガラクトシダーゼαは、ヒトではGLA遺伝子によってコードされる酵素である。[5]
ヒトα-ガラクトシダーゼの2つの組み換え型は、アガルシダーゼアルファ（INN）とアガルシダーゼベータ（INN）と呼ばれています。[6]カビ由来の型は、ガス緩和サプリメントの主成分です。[要出典]
疾患の関連性
ファブリー病
兆候と症状
ヒトα-GALの欠陥は、α- D-ガラクトシル糖脂質部分の分解の失敗から生じるまれなリソソーム蓄積症およびスフィンゴリピドーシスであるファブリー病を引き起こします。 [7] 特徴的な症状には、手足の痛み（四肢末端感覚異常）、皮膚の暗赤色の斑点（被角血管腫）、発汗減少（発汗減少）、視力低下（角膜混濁）、胃腸障害、難聴、耳鳴りなどがあります。合併症は生命を脅かす可能性があり、進行性の腎障害、心臓発作、脳卒中を引き起こす可能性があります。この病気は発症が遅く、心臓または腎臓のみに影響を与える場合があります。[8]
ファブリー病はX連鎖疾患で、男性の4万人に1人が罹患しています。しかし、他のX連鎖疾患とは異なり、この疾患は、欠陥のあるGLA遺伝子のコピーを1つだけ持つ女性にも重大な医学的問題を引き起こします。これらの女性は、心臓や腎臓の問題など、この疾患の多くの典型的な症状を経験する可能性があります。しかし、変異したGLA遺伝子のコピーを1つだけ持つ少数の女性は、ファブリー病の症状をまったく示しません。[引用が必要]
原因
α-GALをコードするGLA遺伝子の変異は、酵素の機能を完全に失う可能性があります。α-GALは、さまざまな種類の心臓細胞や腎臓細胞に蓄積された脂肪物質であるグロボトリアオシルセラミドを分解する役割を担うリソソームタンパク質です。 [9]グロボトリアオシルセラミドが適切に分解されないと、皮膚の血管の内層細胞、腎臓、心臓、神経系の細胞に蓄積されます。その結果、ファブリー病の兆候や症状が現れ始めます。[8]
処理
ファブリー病の治療法には、組換え酵素補充療法、薬理学的シャペロン療法、臓器特異的治療 の 3 つがあります。
組換え酵素補充療法（RERT）
RERTは2003年に米国でファブリー病の治療薬として承認された。[10] [11] [12]
α-ガラクトシダーゼ欠損を機能的に補うために、2つの組み換え酵素補充療法が利用可能である。アガルシダーゼαとβはどちらもヒトα-ガラクトシダーゼA酵素の組み換え型であり、どちらも天然酵素と同じアミノ酸配列を持っている。アガルシダーゼαとβはオリゴ糖側鎖の構造が異なっている。 [13]
ファブリー病患者では、88%の患者が、注入された組み換え酵素が免疫系にとって異物であるため、それに対してIgG 抗体を生成します。この問題を解決するために提案されているアプローチの1つは、パラログ酵素α-NAGAL（NAGA）をα-GAL活性を持つ酵素に変換することです。患者は機能的なNAGA遺伝子をまだ持っているため、免疫系はNAGA抗体を生成しません。[14]
アガルシダーゼα
製薬会社シャイアーは、ファブリー病の治療薬として、アガルシダーゼアルファ（INN）をReplagalというブランド名で製造しており、 [15] 2001年にEUで販売承認を得た。 [16] 米国ではFDAの承認を申請した。[17] しかし、2012年にシャイアーは、承認前に追加の臨床試験が必要であることを理由に、米国での承認申請を取り下げた。[18]
アガルシダーゼβ
| 臨床データ | |
|---|---|
| 商号 | ファブラザイム |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a623025 |
| ライセンスデータ |
|
投与経路 | 静脈内 |
| ATCコード |
|
| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
製薬会社ジェンザイムは、ファブリー病の治療薬として、ファブラザイムというブランド名で合成アガルシダーゼベータ（INN）を製造している。[20]
薬理学的シャペロン療法
神経症状を呈するファブリー病患者は、組み換え酵素が通常血液脳関門を通過できないため、RERTを受けることができません。そのため、より適切な代替治療として、薬理学的シャペロン療法が用いられます。[要出典]
酵素のより強力な競合阻害剤は、活性部位が損なわれていないにもかかわらず、適切な折り畳みと立体構造を維持できない対応する変異酵素に対して、より強力な化学シャペロンとして作用できることが示されています。これらの化学シャペロンは変異酵素の活性部位に結合し、適切な折り畳みを促進し、変異酵素を安定化するのに役立ちます。したがって、これはユビキチン-プロテアソーム経路によって分解されない機能的な変異酵素をもたらします。[引用が必要]
1-デオキシガラクトノジリマイシン（DGJ）は、α-GALの強力な競合阻害剤であると同時に、ファブリー病に対する効果的なシャペロンであり、細胞内α-GALの活性を14倍に増加させることが示されています。[24] [25]
血液型B群をO群に変更する
この文脈ではB-zymeとして知られるα-GALは、ヒトの血液型Bをヒトの血液型Oに変換する能力も実証されており、ABO血液型分類のすべての血液型の患者に輸血することができます。現在使用されているB-zymeはバクテロイデス・フラギリス由来です。[23]医療施設ですべての非O単位をO単位に変換して血液供給を維持するというアイデアは、1982年に初めて開発された酵素でO群に変換する技術を使用して実現されています。[26]
利点
ECO血液を保有する血液銀行には次のような利点がある。[27]
- すべての血液型の患者に適合し、輸血可能
- 特定のABO血液型A、B、ABの需要を減らす
- 病院の血液バンク在庫の維持コストを削減
- 人為的ミスやABO不適合による輸血反応を減らす
- 必要の少ない血液型の無駄を減らす
作用機序
赤血球（RBC）の表面は、末端の糖であるα1‐2結合フコースが最後から2番目のガラクトースに結合した同じ基本配列を持つ糖タンパク質と糖脂質で装飾されています。このガラクトース分子はH抗原と呼ばれます。[28] [29] [30] A型、B型、AB型、O型の血液型は、最後から2番目のガラクトースに結合した糖（図の赤い分子）のみが異なります。B型の場合、この結合した糖はα1‐3結合ガラクトースです。α-GALを使用すると、この末端ガラクトース分子を除去することができ、RBCをO型に変換できます。
サプリメント
アスペルギルス・ニガーというカビから抽出したα-GALは、ガスを発生させる食品を摂取した後に胃のガス生成を抑えるために販売されている製品の有効成分です。55℃で最適に活性となり、半減期は120分です。[31]
α-ガラクトシダーゼを含む市販製品には以下のものがあります。
- ビーノ
- CVS ビーンエイド
- Enzymedica の BeanAssist
- ガスフィックス
- Bloateez（インドではCogentrixとして）
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000102393 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000031266 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ Calhoun DH、Bishop DF、Bernstein HS、Quinn M、Hantzopoulos P、Desnick RJ (1985 年 11 月)。「ファブリー病: ヒト α-ガラクトシダーゼ A をコードする cDNA クローンの単離」。米国科学アカデミー紀要。82 (21): 7364–8。Bibcode : 1985PNAS ... 82.7364C。doi : 10.1073 / pnas.82.21.7364。PMC 391345。PMID 2997789。
- ^ 世界保健機関(2001). 「医薬品の国際一般名 (INN): 推奨INN: リスト46」. WHO医薬品情報. 15 ( 3–4 ): 187–218 . hdl : 10665/71242 .
- ^ 「Entrez Gene: GLA ガラクトシダーゼ、アルファ」。
- ^ ab 「ファブリー病」。遺伝学ホームリファレンス。 2019年3月9日閲覧。
- ^ ロンコ C、ベロモ R、ベラッシ A (2019). 「第115章 - 心腎症候群5型」。 Ronco C、Bellomo R、Kellum JA、Bellasi A (編)。救命救急腎臓学(第 3 版)。エルゼビア。 pp. 704–711.e2。土井：10.1016/B978-0-323-44942-7.00115-1。ISBN 978-0-323-44942-7. S2CID 86482134。
- ^ Schiffmann R, Kopp JB, Austin HA, Sabnis S, Moore DF, Weibel T, et al. (2001年6月). 「ファブリー病における酵素補充療法：ランダム化比較試験」. JAMA . 285 (21): 2743–9 . doi : 10.1001/jama.285.21.2743 . PMID 11386930.
- ^ Eng CM、Guffon N、Wilcox WR、Germain DP、Lee P、Waldek S、他 (2001 年 7 月)。「ファブリー病における組み換えヒト α-ガラクトシダーゼ A 補充療法の安全性と有効性」。The New England Journal of Medicine。345 (1): 9– 16。doi : 10.1056/nejm200107053450102。PMID 11439963。
- ^ Desnick RJ、Schuchman EH (2002 年 12 月)。 「酵素補充療法および酵素増強療法: リソソーム障害からの教訓」。Nature Reviews。遺伝学。3 (12): 954– 66。doi :10.1038/nrg963。PMID 12459725。S2CID 11492320。
- ^ Fervenza FC、Torra R、Warnock DG (2008年12月)。 「ファブリー病の腎症における酵素補充療法の安全性と有効性」。生物製剤 ：標的と治療。2 (4): 823– 43。doi : 10.2147 / btt.s3770。PMC 2727881。PMID 19707461。
- ^ Tomasic IB、Metcalf MC、Guce AI、Clark NE、Garman SC（2010年7月）。「ファブリー病およびシンドラー病に関連するヒトリソソーム酵素の特異性の相互変換」。The Journal of Biological Chemistry。285 （ 28 ）：21560–6。doi：10.1074 / jbc.M110.118588。PMC 2898384。PMID 20444686。
- ^ Keating GM (2012年10月). 「アガルシダーゼアルファ：ファブリー病の管理におけるその使用のレビュー」. BioDrugs . 26 (5): 335– 54. doi :10.2165/11209690-000000000-00000. PMID 22946754.
- ^ 「Shire 社、米国食品医薬品局 (FDA) に REPLAGAL の生物学的製剤ライセンス申請 (BLA) を提出」FierceBiotech、2009 年 12 月 22 日。
- ^ 「命を救う薬が不足、患者は特許の破棄を望む」NPR.org 2010年8月4日。2010年9月14日時点のオリジナルよりアーカイブ。2010年9月2日閲覧。
- ^ Grogan K (2012年3月15日). 「Shire社、FDAがさらなる試験を求めているため米国でReplagalを撤回」PharmaTimes. 2014年8月19日時点のオリジナルよりアーカイブ。
- ^ 「遺伝性疾患」カナダ保健省2018年5月9日2024年4月13日閲覧。
- ^ ab 「Fabrazyme- agalsidase beta injection, powder, lyophilized, for solution」。DailyMed。2024年2月23日。 2024年3月24日閲覧。
- ^ 「Fabrazyme EPAR」。欧州医薬品庁。2000年8月8日。 2024年5月15日閲覧。
- ^ Frustaci A, Chimenti C, Ricci R, Natale L, Russo MA, Pieroni M, et al. (2001年7月). 「ガラクトース注入療法によるファブリー病の心臓型における心機能の改善」. The New England Journal of Medicine . 345 (1): 25– 32. doi : 10.1056/nejm200107053450104 . PMID 11439944.
- ^ ab Liu QP、Sulzenbacher G、Yuan H、Bennett EP、Pietz G、Saunders K、et al. (2007 年 4 月)。「万能赤血球の生産のための細菌グリコシダーゼ」。Nature Biotechnology 25 ( 4): 454– 64. doi :10.1038/nbt1298. PMID 17401360. S2CID 29804004.
- ^ 浅野直、石井秀、木津秀、池田和、安田和、加藤亜、他(2000 年 7 月)。 「1-デオキシガラクトノジリマイシンおよびその誘導体によるファブリーリンパ芽球におけるリソソームα-ガラクトシダーゼA活性のin vitro阻害および細胞内増強」。欧州生化学ジャーナル。267 (13): 4179–86 .土井: 10.1046/j.1432-1327.2000.01457.x。PMID 10866822。
- ^ Fan JQ、Ishii S、Asano N 、 Suzuki Y (1999年1月)。「酵素阻害剤によるファブリーリンパ芽球におけるリソソームα-ガラクトシダーゼAの輸送と成熟の促進」。ネイチャーメディシン。5 ( 1): 112–5。doi : 10.1038/4801。PMID 9883849。S2CID 13193351 。
- ^ Goldstein J、Siviglia G、Hurst R、Lenny L 、 Reich L (1982 年 1 月)。「酵素的にグループ O に変換されたグループ B 赤血球は、A、B、O 型の個体で正常に生存します」。Science。215 ( 4529 ) : 168– 70。Bibcode : 1982Sci ...215..168G。doi :10.1126/science.6274021。PMID 6274021 。
- ^ Olsson ML、 Clausen H (2008 年 1 月)。「赤血球表面の改変: ABO ユニバーサル血液供給に向けて」。British Journal of Haematology。140 ( 1): 3– 12。doi : 10.1111 / j.1365-2141.2007.06839.x。PMID 17970801。S2CID 10668327 。
- ^ Watkins WM (1980). 「ABO、ルイス、P 血液型システムの生化学と遺伝学」。Advances in Human Genetics 10。第 10 巻。Springer US。pp. 1– 136、379– 85。doi :10.1007 / 978-1-4615-8288-5_1。ISBN 9781461582908. PMID 6156588。
- ^ オリオール R、ル ペンデュ J、モリコーネ R (1986)。 「ABO、H、ルイス、X および関連抗原の遺伝学」。ヴォックス・サンギニス。51 (3): 161–71 .土井: 10.1111/j.1423-0410.1986.tb01946.x 。PMID 2433836。
- ^ Clausen H, Hakomori S (1989). 「ABH および関連する組織血液型抗原; キャリアアイソタイプの免疫化学的差異とその分布」Vox Sanguinis . 56 (1): 1– 20. doi :10.1159/000460912. PMID 2464874.
- ^ Patil AG、K PK、Mulimani VH、Veeranagouda Y、Lee K（2010年11月）。「Bacillus megaterium VHM1由来のα- ガラクトシダーゼと豆乳からの鼓腸原因因子の除去への応用」。Journal of Microbiology and Biotechnology。20（11）：1546–54。doi ：10.4014 / jmb.0912.12012（2024年11月11日非アクティブ）。PMID 21124061。S2CID 24801055 。
{{cite journal}}: CS1 メンテナンス: DOI は 2024 年 11 月時点で非アクティブです (リンク)
外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)のアルファガラクトシダーゼ
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト GLA ゲノムの位置と GLA 遺伝子の詳細ページ。
