フレミング-玉尾酸化

フレミング-玉尾酸化、または玉尾-熊田-フレミング酸化は、過酸または過酸化水素を用いて炭素-ケイ素結合を炭素-酸素結合に変換する反応である。フレミング-玉尾酸化とは、1980年代初頭に玉尾耕平研究グループとイアン・フレミング研究グループによって同時に開発された、わずかに異なる2つの条件を指す。^[¹^]^[²^]^[³^]

この反応は立体特異的であり、炭素-ケイ素結合の配置が保持される。 ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}これにより、ケイ素基をヒドロキシル基の機能的等価物として使用できる。ケイ素基のもう 1 つの重要な特徴は、ケイ素原子の存在により比較的安定であり、そのため、ヒドロキシル基が耐えられないさまざまな反応条件に耐えることができることである。ケイ素基の安定性により、有機ケイ素化合物は、複雑な天然物や医薬品の全合成に有用である。たとえば、フレミング-タマオ酸化は、リード癌化合物および免疫抑制剤として使用される阻害剤であるタウトマイシンのサブユニットの合成を達成するために使用されている。^[⁴^]

歴史

1983年、玉尾らはアリルアルコキシシリルをアリル転位なしでアリルアルコールに変換することに成功したことを初めて報告した。^[⁵^]彼らの報告では、化学者たちは、水酸基がケイ素原子が結合している炭素原子にのみ導入されることを観察した。同年、玉尾らは別の論文を発表し、アルコキシ有機ケイ素化合物の炭素-ケイ素結合は、酸性、_塩基性（化学）、または中性条件下で_H2O2またはm-CPBAを使用して切断し、対応するアルコールを得ることができることを示した。^[⁶^]_{1年後、イアン・フレミングらは、ジメチルフェニルシリル（ Me2PhSi}）基を2ポットシーケンスで水酸基に変換できることを報告した。 ^[²^]その後、1987年にフレミングは、臭素または水銀イオンのいずれかを求電子剤として用いる、2段階反応のワンポット反応の変種を報告した。これらの初期の発見は、多数のシリコン系試薬の開発と、ヒドロキシル基の機能的等価物としての様々なシリル基の使用への道を開いた。

メカニズム

玉尾-熊田酸化

以下の機構は基本条件のものであるが、玉尾酸化の提案された機構^{[ 1 ]}^{[ 7 ]}はどの条件でも同様である。以下の機構には、置換基として少なくとも1つのフッ素原子が含まれており、これは玉尾が研究したプロトタイプ構造である。フッ素源または供与性溶媒から供給されるフッ素は、高速かつ可逆的なステップでフルオロシランを攻撃し、五配位種を生成する。この種はフルオロシランよりも求電子性が高いため、求核酸化剤による攻撃が促進され、負に帯電した六配位遷移状態が生成される。このステップは、玉尾が行った速度論的研究に基づいて、律速段階であると決定された。 ^{[ 8 ]}玉尾による、ケイ素に結合したさまざまな基の立体効果と電子効果に関するさらなる研究により、電気陰性フッ素基に対してトランス位にある酸化剤による攻撃がエネルギー的に有利であると示唆された。遷移状態構造において過酸化物酸素原子に対してシス位にある基が優先的に移動するため、炭素中心の立体配置が保持される。最後に、六配位種の新たなケイ素－酸素結合が反応媒体中の水によって加水分解される。その後の後処理により、目的のアルコールが得られた。

フレミング酸化

2段階の工程

タマオ酸化では出発物質として活性化されたヘテロ原子置換シリル基が用いられるのに対し、フレミング酸化ではケイ素原子に炭素原子のみが結合したより強固なシリル基が用いられる。フレミングが用いたプロトタイプのシリル構造はジメチルフェニルシリルであった。このアリールシランは、酸化を開始するために、より反応性の高いハロシランまたはヘテロシランに変換される。^{[ 2 ]}^{[ 3 ]} 2段階反応^{[ 1 ]}^{[ 7 ]}のメカニズムは、試薬が異なるためタマオ酸化とは異なる。まず、求電子剤がフェニル環のイプソ位を攻撃し、ケイ素基によって安定化されたβ-カルボカチオンを生成する。次に、ヘテロ原子がケイ素基を攻撃し、アリールシランのプロト脱シリル化と呼ばれる重要な段階でフェニル環が脱離する。アルキル基はケイ素から酸素原子へ1,2転位する。水性酸による加水分解とそれに続く後処理により、目的のアルコールが得られる。生成した少量のシリルアルコールが脱水してシロキサンを形成するのを防ぐことは困難である。

ワンポットシーケンス

ワンポット反応とツーポット反応の主な違いは、前者ではベンゼン環が攻撃する求電子剤として臭素または水銀イオンが用いられる点である。臭素求電子剤は、二原子臭素または臭化カリウムなどの別の供給源から生成され、過酢酸によってその場で酸化されて臭素が生成される。水銀イオンの供給源は酢酸水銀であり、この試薬は過酢酸とともにAcOH中で混合され、酸化条件を提供する。臭素または水銀イオンが水素イオンではなくフェニル環によって攻撃されるため、ワンポット反応とツーポット反応のメカニズムは同じである。^[³^]^[⁹^]

範囲

玉尾-熊田酸化、または玉尾酸化では、ケイ素原子に水素原子、ヘテロ原子、または電子供与基が結合したシリル基を使用して、ケイ素原子の反応性を高めます。玉尾は、基質の置換基としてフッ素原子または塩素原子、またはアルコキシ基（OR）またはアミン基（NR ₂ ）を使用しました。^[⁵^]酸化剤の組成比を変えたり、異なる溶媒を組み合わせたりすることに加えて、玉尾は、反応条件をそれぞれ弱酸性、中性、アルカリ性にするために、無水酢酸（Ac ₂ O）、フッ化水素カリウム（KHF ₂）、炭酸水素カリウム（KHCO ₃）または炭酸水素ナトリウム（NaHCO ₃ ）などの添加剤も使用しました。さまざまな条件を使用して、pH環境がさまざまなアルコキシ基の酸化的開裂に及ぼす影響を観察しました。以下に、各反応条件の例を示します。

{\begin{matrix}{\text{タマオ酸化の反応条件}}\\{}\\{\ce {R}}{-}{\color {Blue}{\ce {Si}}}{\ce {R'_{2}X}}{\begin{cases}{\ce {->[30\%\ {\ce {H2O2,\ KHCO3\ or\ NaHCO3}}][{\ce {MeOH/THF,\ 60^{\circ }C}}]R}}{-}{\color {Blue}{\ce {O}}}{\ce {H}}&{\color {Blue}{\text{塩基性条件}}}\\\\{\ce {->[30\%\ {\ce {H2O2,\ Ac2O,\ KHF2}}][{\text{DMF, rt}}]R}}{-}{\color {Blue}{\ce {O}}}{\ce {H}}&{\color {Blue}{\text{酸性条件}}}\\\\{\ce {->[30\%\ {\ce {H2O2,\ KHF2}}][{\text{DMF、室温から}}60^{\circ }{\text{C}}]R}}{-}{\color {Blue}{\ce {O}}}{\ce {H}}&{\color {Blue}{\text{中性条件}}}\end{cases}}\\\\{\ce {X}}={\ce {H,F,Cl,OR,NR2}}\\{\ce {R'}}={\ce {X,Me,Et,iPr,Ph}}\\\end{matrix}}

バリエーション

近年、フレミング-玉尾酸化法はフェノールおよび置換フェノールを非常に高い収率で生成するために使用されている。^{[ 10 ]}

タマオ酸化は、さまざまな反応条件下で酸、アルデヒド、ケトンを合成するために使用された。 ^{[ 11 ]}置換アルキルシリルの炭素-ケイ素結合は炭素-酸素単結合に切断されるが、置換アルケニルシリル基はアルキルシランに用いられるのと同じタマオ酸化条件下でカルボニルに変換される。 ^{[ 11 ]}

C-Si結合の利点

シリル基は非極性で比較的反応性の低い種であるため、遊離アルコールとは相容れない多くの試薬や反応条件にも耐性があります。その結果、シリル基はヒドロキシル保護基の導入の必要性も排除します。つまり、アルコールの導入を合成の後期段階に延期し、代わりにシランを用いることで、全合成で発生する多くの潜在的な問題を軽減または完全に回避することができます。^{[ 1 ]}

立体効果

フレミング酸化またはタマオ酸化のいずれにおいても、主な落とし穴の 1 つは立体障害です。^{[ 2 ]}シリコン中心の立体障害が増加すると、一般的に反応が遅くなり、特定の置換基を使用すると、反応が完全に抑制される可能性さえあります。一般的に、メチル基やエチル基のようなかさばらない基は酸化を促進しますが、 tert-ブチル基のようなかさばる基は酸化を遅くするか停止させます。このパターンに従わない特別なケースもあります。たとえば、アルコキシ基は酸化を促進する傾向がありますが、^{[ 6 ]} 3 つのアルキル置換基がシリコン原子に結合している場合、通常の条件下では酸化は進行しません。以下の傾向は、酸化が進行する順序を示しています。

アプリケーション

天然物合成

天然物である(+)−プラマニシンは、AIDS患者の髄膜炎を引き起こす真菌病原体に対して活性を示すことが観察されたため、合成の興味深い標的となった。そのため、重要なステップとしてフレミング-タマオ酸化を利用したその合成^[¹²^]は、化学者だけでなくAIDSに苦しむ患者にとっても重要であった。この抗真菌剤は、以前にも血管内皮細胞で細胞死を誘導し、カルシウム濃度を上昇させることが示されている。さらに、(+)−プラマニシンは、ヒトの疾患に対して幅広い潜在的な応用範囲を持っている。

ポリオール合成

ポリオールとジオールは、食品産業や高分子化学において特に有用である。糖尿病患者や、無糖食や低カロリー食を選択する人々の砂糖代替品として使用できるという事実が、その重要性を強調している。フレミング・タマオ反応は、立体選択的ジオールの合成に応用されている。Woerpel ^{[ 13 ]}は、この反応を用いて、官能基化されたシリルアニオンからアンチ-1,3ジオールを合成した。

あるいは、原、K.、モラレー、小島^{[ 14 ]}はタマオ酸化を用いてsyn -1,3ジオールを得た。

外部リンク

タマオ・フレミング酸化

参考文献

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