兆候と症状 FHMの症状は、前兆を伴う片頭痛の 症状と大きく重複します。簡単に言うと、FHMは片麻痺 を伴う前兆を伴う片頭痛が特徴で、FHM1では小脳変性があり、発作性または進行性の運動 失調 を引き起こす可能性があります。FHMは、良性家族性乳児けいれん や小児期交代性片麻痺 と同じ症状を示すこともあります。その他の症状としては、意識障害（実際、一部の症例は頭部外傷に関連しているようです）、注視誘発性眼振 、昏睡 などがあります。しびれや視界のぼやけなどの前兆症状は通常30～60分続きますが、数週間から数か月続くこともあります。発作は脳卒中に似ていますが、脳卒中とは異なり、時間とともに治まります。これらの症状は通常、10代または20代で初めて現れます。
原因 片頭痛に関するメイン記事 の該当箇所を参照してください。
FHM変異は、皮質拡散性抑制の発生閾値を低下させることで片頭痛感受性を高めると考えられている。FHM1およびFHM3変異は、ニューロン に発現するイオンチャネル に生じる。これらの変異は、皮質拡散性抑制の根底にあると考えられる過興奮性ニューロンと低興奮性ニューロンの両方を引き起こす可能性がある。FHM2患者に見られる変異がどのようにFHM症状につながるのかはさらに不明瞭である。なぜなら、FHM2で変異する遺伝子は主にアストロサイト で発現しているからである。ある仮説では、 ATP1A2 Na + チャネルのハプロ不全 によって引き起こされるアストロサイトの脱分極が原因であるとされている。K + -ATPaseは、アストロサイトからのアデノシン などの化合物の放出を増加させる。これらの化合物は、隣接するニューロンと相互作用し、ニューロンの興奮性を変化させ、皮質拡延性抑制や片頭痛を引き起こす。
病態生理学
CACNA1A ）最初に発見されたFHM遺伝子座 は、P/Q型カルシウムチャネル Ca V 2.1 をコードするCACNA1A CACNL1A4 と命名）でした。現在、このチャネルには17の変異 が知られており（表1）、これらの変異はチャネル全体に分布しています。これらの変異の中には、顕著な小脳変性やその他の機能障害を引き起こすものがあり、その中には、軽度の脳震盪 に対する重篤な反応、遅発性脳浮腫 、昏睡 、死亡などに関連する可能性のある変異（ S218L ）も含まれています。 [ 2 ] これらの変異体のうち15個は、FHM1表現型につながる可能性のあるメカニズムを解明するために、電気生理学的 レベルで少なくとも何らかの追加解析を受けています。これらの変異がチャネル動態や神経興奮性に及ぼす影響については、文献で矛盾が増えています。
この矛盾の良い例は、 R192Q 変異に関する文献に見られる。[ 3 ] 卵母細胞 で発現させたウサギ 型 チャネルを用いたこの変異の最初の調査では、測定されたチャネル特性に変化は見られなかった。[ 4 ] その後、 HEK293細胞 で発現させたヒトチャネルを用いた報告では、活性化の中間点にわずかな過分極シフトが見られ、これはFHM1変異体に共通する結果である。[ 5 ] R192Q変異体は野生型チャネルと比較してほぼ2倍の全細胞電流を生成することもわかった。これは単一チャネルコンダクタンスの変化によるものではなく、チャネル密度の同等の増加によるものである。その後の研究グループは、この変異が Gタンパク質共役受容体 （GPCR）による調節に重要な領域にあることに気づいた。 [ 6 ] V 2.1電流の阻害につながる。R192Q変異チャネル電流もGPCRの活性化によって減少するが、その減少量は小さい。より最近のグループは、R192Q ノックインマウス を作成することで、これらの結果の一部を確認した。[ 7 ] 。これにより、野生型と比較して、R192Q 発現 ニューロンでは量子含有量（活動電位あたりに放出される 神経伝達 物質パケットの数）がはるかに大きくなり、神経伝達物質の放出が一般的に増強された。その結果、これらの変異マウスは、野生型マウスよりも皮質拡散抑制に対して感受性が高かった。しかし、この変異体に関する最新の実験では、これらの結果の一部と矛盾している。[ 8 ] V 2.1ノックアウト ニューロン では、変異チャネルからのP/Q型電流は、野生型チャネルからの電流よりも実際には小さい。また、変異チャネルを発現するニューロンでは、脱分極中のカルシウム流入が有意に減少し、量子含有量が減少することもわかった。変異チャネルを発現するニューロンは、抑制性入力を媒介する能力も低く、抑制性シナプス後電流も小さかった。
ATP1A2 ）Na + K + -FHM2変異を有するATPase家族性片麻痺性片頭痛の2番目のサブタイプであるFHM2は、 Na + ATP1A2 K + -ATPaseNa + / K + -ATPaseはアストロサイト で高発現しており、その反転電位の設定と維持に役立っています。この遺伝子の既知の変異は29個あり、FHM2に関連しています（表2）。これらの変異の多くは、膜貫通セグメント4と5の間の大きな細胞内ループに集中しています（図1）。これらの変異のうち12個は、モデル細胞での発現によって研究されています。1つを除くすべてが、完全な機能喪失、またはATPase活性もしくはカリウム感受性のより複雑な低下を示しています。これらの変異イオンポンプ を発現するアストロサイトは、はるかに高い静止電位を持ち、十分に解明されていないメカニズムを介して疾患を引き起こすと考えられています。
SCN1A ）FHM3の既知の最後の遺伝子座は、 ナトリウムチャネル αサブユニットをコードするSCN1A Q1489K 変異が発見され、他の11家系（55%）ではすでにCACNA1A またはATP1A2 に変異がありました。この変異は、ドメイン3と4をつなぐ細胞内ループの高度に保存された領域にあります。この変異により、野生型と比較して不活性化からの回復が大幅に早まります（2～4倍）。[ 42 ] このチャネルはニューロンの 活動電位 発生に重要なので、Q1489K 変異体は過興奮性ニューロンを引き起こすと予想されます。
FHM4候補者 エキソ サイトーシス 複合体に関連する軸索タンパク質PRRT2は、FHMの4 番目の原因遺伝子である可能性があるが、これについてはまだ議論の余地がある。[ 43 ]
診断 FHMの診断は、以下の基準に基づいて行われます。
運動麻痺を伴う前兆 に、可逆性の視覚症状（ちらつく光、斑点、線など）、可逆性の感覚症状（チクチク感、しびれなど）、または言語症状が伴う。少なくとも2回以下の事象が発生する： 少なくとも5分かけて現れる1つ以上のオーラ症状 これらの症状が5分以上24時間未満続く 前兆発現後60分以内に始まる頭痛：これらの頭痛は4～72時間持続し、頭の片側のみに発生し、拍動性があり、中等度から重度の強度で、歩行などの一般的な身体活動によって悪化することがあります。これらの頭痛には、吐き気 ／嘔吐、音恐怖症 （過敏症による音の回避）、および／または光恐怖症 （過敏症による光の回避）が伴う必要があります。 FHMの近親者（第一度または第二度）が少なくとも1人いる 他に考えられる原因はない 散発性の症例も、家族歴を除いて、同じ診断基準に従う。
いずれの場合も、診断には家族歴と患者歴が用いられます。MRI 、CATスキャン 、SPECTなどの 脳画像診断技術 [ 46 ] CADASIL やミトコンドリア病 などの他の家族性疾患の兆候や、小脳変性の証拠を探すために使用されます。原因遺伝子の発見により、遺伝子配列決定も診断の確認に使用できます（ただし、すべての遺伝子座がわかっているわけではありません）。
スクリーニング FHMの出生前スクリーニングは通常行われませんが、希望があれば実施されることがあります。浸透率 が高いため、変異遺伝子を持つことが判明した人は、人生のある時点でFHMの症状が現れることが予想されます。
疫学 片頭痛自体は非常に一般的な疾患で、人口の15～20％にみられます。片麻痺性片頭痛は、家族性か自然発生性かにかかわらず、発生率は低く、ある報告によると0.01％です。[ 47 ]
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外部リンク 家族性片麻痺性片頭痛に関する GeneReviews/NCBI/NIH/UW エントリー 「国際頭痛 分類第2版」。Cephalalgia。24 （s1）：8-160 。 2004年 5月。ISSN 1468-2982 。
