発作性運動失調症

発作性運動失調症（EA）は、ミオキミア（持続的な筋肉の運動）を伴うまたは伴わない、散発的な運動失調（重度の協調運動障害）を特徴とする常染色体優性疾患です。7つのタイプが知られていますが、その大部分は2つの認識された実体によるものです。^{[1]運動失調症は、心理的}ストレスや驚愕、または運動を含む激しい運動によって引き起こされる可能性があります。症状は乳児期に最初に現れることがあります。EAには少なくとも6つの遺伝子座があり、そのうち4つは既知の遺伝子です。EA患者の中には、家族性片麻痺性片頭痛または脊髄小脳失調症のいずれかの症状である片頭痛または進行性小脳変性疾患を患っている人もいます。アセタゾラミドが効く患者もいれば、効かない患者もいます。

典型的には、発作性運動失調症は、驚愕、ストレス、または労作によって引き起こされる運動失調の発作として現れます。患者によっては、ミオキミアとして知られるさまざまな運動グループの持続的な震えがみられることもあります。他の患者には、眼振、めまい、耳鳴り、複視、または発作がみられます。^[要出典]

EA のさまざまな症状は、さまざまな領域の機能不全によって引き起こされます。最も一般的な症状である運動失調は、小脳のプルキンエ細胞の誤作動が原因です。これは、EA2 のようにこれらの細胞の直接的な機能不全、または EA1 のようにこれらの細胞の不適切な制御が原因です。発作は、海馬ニューロンの発火の変化が原因であると考えられます(KCNA1 ヌルマウスは、この理由で発作を起こします)。^{[引用が必要]}

タイプ 1 の反復性運動失調症 (EA1) は、感情またはストレスによって引き起こされる全身性運動失調の発作を特徴とし、発作中および発作と発作の間にミオキミアがみられます。この疾患は、反復性ミオキミアを伴う運動失調症 (EAM)、遺伝性発作性神経ミオトニーを伴う運動失調症、およびアイザックス・メルテンス症候群としても知られています。EA1 は幼少期から青年期にかけて発症し、患者の生涯にわたって持続します。発作は数秒から数分間続きます。このサブタイプの反復性運動失調症は、電位依存性カリウムチャネルK _V 1.1をコードする遺伝子KCNA1の変異が原因です。K _{V 1.1 は、}プルキンエ細胞上で GABA 作動性シナプスを形成するバスケット細胞および介在ニューロンで多く発現しています。チャネルは活動電位の再分極段階を助け、それによってプルキンエ細胞への抑制性入力、ひいては小脳からのすべての運動出力に影響を及ぼします。 EA1 はシナプトパシーの一例です。現在、EA1 に関連する K _V 1.1 変異は17 個あります(表 1 および図 1)。これらの変異のうち 15 個は、細胞培養に基づく電気生理学的アッセイで少なくとも部分的に特徴付けられており、15 個のうち 14 個はチャネル機能の大幅な変化を示しています。表 1 に示すように、既知の EA1 関連変異のほとんどは、K _V 1.1 チャネルを流れる電流量の大幅な減少をもたらします。さらに、これらのチャネルは、それぞれ V½ 値の正のシフトと τ 活性化時間定数の遅延によって示されるように、より正の電位とより遅い速度で活性化する傾向があります。さらに、これらの変異の一部は、より速い速度 (非活性化 τ) で非活性化するチャネルを生成し、これもまたこれらのチャネルを流れる電流の減少をもたらします。チャネル特性のこれらの生物物理学的変化は、実験で観察された電流の減少の一部に関係している可能性が高いが、多くの変異は、誤って折り畳まれたチャネルや誤って輸送されたチャネルも引き起こすようであり、これが機能不全や疾患の発症の主な原因である可能性が高い。まだ証明されていないが、K _V 1.1 媒介電流の減少は介在ニューロンとバスケット細胞の活動電位の延長につながると推定されている。これらのチャネルはプルキンエ細胞の活動の調節に重要であるため、プルキンエ細胞への異常な抑制入力が増加し、プルキンエ細胞の発火と小脳の出力が妨げられる可能性がある。^{[引用が必要]}

タイプ 2 発作性運動失調症 (EA2) は、片頭痛の有無にかかわらず、アセタゾラミドに反応する運動失調発作を特徴とする。EA2 患者は、進行性小脳萎縮、眼振、めまい、視覚障害、構音障害を呈することもある。これらの症状は数時間から数日間続くのに対し、EA1 は数秒から数分で治まる。発作は、心拍数と血圧の上昇、中等度から重度の震え、吃音を伴うことがある。EA1 と同様に、発作は運動、精神的ストレス/興奮、身体的ストレス、または熱 (体温の過熱) によって誘発されるが、コーヒーやアルコールによっても誘発されることがある。EA2 は、P/Q 型電位依存性カルシウムチャネル Ca _{V 2.1 をコードする}CACNA1Aの変異によって引き起こされ、脊髄小脳失調症 6 型および家族性片麻痺性片頭痛1 型の原因遺伝子でもある。 EA2 は、眼振を伴う発作性運動失調症、遺伝性発作性小脳症、家族性発作性運動失調症、アセタゾラミド反応性遺伝性発作性小脳失調症 (AHPCA) とも呼ばれます。現在、EA2 に関連する変異は 19 種類ありますが、そのうち電気生理学的に特徴付けられているのは 3 種類のみです (表 2 および図 2)。これらの変異はすべて、これらのチャネルを流れる電流を減少させます。他の変異、特にスプライシング変異とフレームシフト変異も Ca _{V 2.1 電流を大幅に減少させると考えられていますが、すべての変異に当てはまるとは限りません。CACNA1A は}小脳のプルキンエ細胞で大量に発現しており、活動電位と神経伝達物質の放出を結び付ける役割を果たしています。したがって、 Ca _{V 2.1チャネルを通じたCa} ²⁺流入の減少は、プルキンエ細胞が適切な速度で発火するにもかかわらず、プルキンエ細胞からの出力の減少につながると予想される。よろめくマウスは、1960年代初頭にCacna1aの相同変異を自発的に発現したため、EA2の研究に広く使用されているモデルである。^{[20]一方、}家族性片麻痺性片頭痛1型で見られるような一部のCACNA1A変異は、 Ca ^{2+流入の増加と、それによって異常な伝達物質の放出を引き起こす。これはまた、}脊髄小脳失調症6型の一部の症例で起こることがある興奮毒性を引き起こす可能性がある。

発作性運動失調症 3 型 (EA3) は EA1 に類似しているが、耳鳴りやめまいを伴うこともしばしばある。患者は通常、1 日に 1 回または 2 回、30 分未満続く運動失調発作を呈する。発作中は、めまい、吐き気、嘔吐、耳鳴り、複視も起こる。これらの発作は頭痛を伴うことがあり、ストレス、疲労、運動、睡眠後の覚醒によって誘発される。発作は一般に幼少期に始まり、患者の生涯にわたって続く。アセタゾラミドの投与は、一部の患者で有効であることが証明されている。^[31] EA3 は非常にまれであるため、現在のところ原因遺伝子は知られていない。この疾患の遺伝子座は、染色体 1 の長腕 (1q42) にマッピングされている。^[32]

周期性前庭小脳失調症としても知られるタイプ 4 発作性運動失調症 (EA4) は、非常にまれな発作性運動失調症の一種で、生後 3 〜 6 世代で発症し、滑らかな追跡運動および視線誘発性眼振が欠損している点で他のタイプと区別されます。患者はめまいや運動失調も呈します。EA4 の家族は 2 つしか知られておらず、どちらもノースカロライナ州に所在しています。EA4 の遺伝子座は不明です。^{[引用が必要]}

タイプ5発作性運動失調症（EA5）の家族は2つ知られています。^[要出典]

これらの患者は、若年性ミオクロニーてんかんに類似した運動失調と発作の重複表現型を呈することがあります。実際、若年性ミオクロニーてんかんと EA5 は対立遺伝子であり、同様の機能障害を持つタンパク質を生成します。^[要出典]

純粋 EA5 の患者は、めまいを伴う運動失調の発作を繰り返します。発作の合間には眼振と構音障害がみられます。これらの患者はアセタゾラミドに反応します。

若年性ミオクロニーてんかんと EA5 はどちらも、カルシウムチャネルβ ₄サブユニットをコードする遺伝子CACNB4の変異の結果です。このサブユニットは α サブユニットと共集合し、開いた後にゆっくりと不活性化するチャネルを生成します。^{[引用が必要]}

EA5 患者は、104 番目の位置でシステインからフェニルアラニンへの変異を起こしている。 ^{[引用が必要]}

その結果、野生型よりも 30% 大きい電流を持つチャネルが生成されます。

このサブユニットは小脳で発現しているため、このような電流の増加は神経細胞の過興奮を引き起こすと考えられています。

特発性全般てんかんおよび発作性運動失調症患者におけるヒトカルシウムチャネルβ4サブユニット遺伝子CACNB4のコーディングおよび非コーディング変異。

タイプ 6 の発作性運動失調症 (EA6) は、まれな発作性運動失調症の一種で、幼児期に 30 分間の筋緊張低下発作を呈した 10 歳の男児で最初に確認されました。彼は幼いころ、歩行を助けるために「バランス療法」を必要とし、数ヶ月から数年の間隔を置いて、数回の失調発作を起こしています。これらの発作は発熱によって誘発されました。彼は小脳萎縮と無症状の発作を起こしています。その後の発作では、左半球のゆがみ、失調、ろれつが回らない症状が見られ、その後頭痛が続きました。学校に入学した後、彼はリズミカルな腕のけいれん発作を起こし、同時に混乱が起こり、これも約 30 分間続きました。彼はまた、さまざまな時期に片頭痛を呈しています。この患者は、遺伝子SLC1A3の 5 番目の膜貫通セグメントでプロリンからアルギニンへの置換を起こしています。この遺伝子は、グルタミン酸の取り込みを担う興奮性アミノ酸トランスポーター1（EAAT1）タンパク質をコードしている。細胞培養アッセイでは、この変異により、優性負性様式でグルタミン酸の取り込みが大幅に減少する。これは、合成またはタンパク質の安定性の低下によるものと考えられる。このタンパク質は脳幹と小脳で大量に発現しているため、この変異により興奮毒性および/または過興奮性が生じ、運動失調症や発作を引き起こす可能性がある。^[33]その後、EAAT1（GLAST）の変異が、発作性運動失調症の家族で特定された。^[34]

サブタイプによって異なりますが、多くの患者はアセタゾラミド療法が発作の予防に有効であると感じています。発作が持続すると腱が短縮し、手術が必要になる場合もあります。^[要出典]

• GeneReviews/NCBI/NIH/UW のエピソード性運動失調症 1 型、エピソード性運動失調症とミオキミア、遺伝性小脳失調症と神経ミオトニアに関するエントリ
• エピソード性運動失調症 2 型に関する GeneReviews/NCBI/NIH/UW エントリ