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| エイリアス | FOXO3、AF6q21、FKHRL1、FKHRL1P2、FOXO2、FOXO3A、フォークヘッドボックスO3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：602681; MGI : 1890081;ホモロジーン：31039;ジーンカード：FOXO3; OMA :FOXO3 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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フォークヘッドボックスO3はFOXO3またはFOXO3aとしても知られ、 FOXO3遺伝子によってコードされるヒトタンパク質である。[5]
関数
FOXO3は、明確なフォークヘッドDNA結合ドメインを特徴とするフォークヘッド転写因子ファミリーのOサブクラスに属します。ヒトには、 FOXO1、FOXO4、FOXO6という3つの他のFoxOファミリーメンバーが存在します。これらの転写因子は、 PI3Kシグナル伝達経路におけるAkt/PKBなどのタンパク質によるリン酸化によって阻害され、核外に移行する能力を共有しています（FOXO6は恒常的に核内に存在する可能性があります）。[6]アセチル化やメチル化などの他の翻訳後修飾も見られ、FOXO3aの活性の増加や変化につながる可能性があります。
FOXO3aノックアウトマウスの使用により、不妊、リンパ増殖、腺腫、臓器炎症、代謝など、健康と病気の両方で多様な機能が明らかになった。しかし、老化におけるFOXO転写因子の重要性が主張されているにもかかわらず、FOXO3Aノックアウトマウスでは明らかな寿命の短縮や老化の加速は見られない[7]。
アポトーシス
Yu & Fellows et al. (2018) は、血管平滑筋細胞における FOXO3a の活性化が、 in vitro では顕著なアポトーシスと細胞外マトリックスの分解を誘導し、in vivo ではアテローム性動脈硬化症と血管リモデリングを悪化させることを実証しました。また、これらのプロセスは、 siRNAノックダウンと特異的薬理学的阻害によって示されたように、少なくとも部分的にMMP-13に依存していました。さらに実験を行ったところ、MMP-13 が VSMCs における FOXO3a の新規かつ真の転写標的遺伝子であることが明らかになりました。[8]
FOXO3aは、 BimやPUMAなどの細胞死に必要な遺伝子の上方制御、またはFLIPなどの抗アポトーシスタンパク質の下方制御を介してアポトーシスの引き金としても機能します。[10]
幹細胞
FOXO3a は、カタラーゼやMnSODなどの抗酸化物質をアップレギュレーションすることで、酸化ストレスからの保護にも関与していると考えられています。Ron DePinhoのグループは Foxo3 ノックアウト マウスを作成し、メスが早期卵巣不全により年齢依存の不妊症を顕著に呈することを示しました。Gopinathらは、筋幹細胞特異的条件付きノックアウト マウスを使用して、FOXO3 が Notch 依存メカニズムで自己複製中の筋幹細胞の静止を促進することを発見しました。<Stem Cell Reports . 2014 Mar 20;2(4):414-26. doi: 10.1016/j.stemcr.2014.02.002>
臨床的意義
FOXO3aの調節異常は腫瘍形成に関与しており、[11]例えば、この遺伝子とMLL遺伝子の転座は二次性急性白血病と関連している。FOXO3a活性のダウンレギュレーションは癌でよく見られる（例えば、 PTENの喪失に起因するAkt活性の増加による）。FOXO3は腫瘍抑制因子として知られている。
同じタンパク質をコードする選択的スプライシング転写変異体が観察されている。[12]
ケトン体 β-ヒドロキシ酪酸は、マウスにおいてヒストン脱アセチル化酵素阻害によってFOXO3aの遺伝子発現を増加させ、その結果FOXO3aは抗酸化酵素SOD2とカタラーゼの遺伝子発現を転写的に増加させることが示されています。[13] β-ヒドロキシ酪酸の血漿レベルは、断食またはケトン食によって増加します。[14]
長寿との関連
FOXO3の遺伝的変異は、人間の健康寿命や長寿と関連していることが示されています。 [15]これは、世界中のさまざまな民族グループのほとんどの百歳以上の人に見られます。 [16] [17]線虫C.エレガンスの相同 遺伝子daf-16とショウジョウバエのdFOXOも、これらの生物の長寿と関連しています。[18] FOXO3を欠くマウスでは、明らかな老化の加速や寿命の短縮は見られません。
知能との関連
ヨーロッパ系の78,308人を対象としたメタ分析では、FOXO3のイントロン領域にある特定の一塩基多型（SNP）（rs2490272）とプロモーター領域の隣接するSNPが知能と最も強い関連性を示した。 [19]知能を測定するためにさまざまな種類のテストが使用されてきた。
参照
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
- FOXO3A+タンパク質、+ヒト、米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)