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DAF-16 は、線虫Caenorhabditis elegansにおけるFOXOファミリー転写因子の唯一の相同遺伝子です。[1]長寿、脂肪生成、熱ショック生存、酸化ストレス応答に関与する遺伝子を活性化します。 [2] [3]また、摂食障害からC.elegans を保護し、 Dauerとして知られる冬眠のような状態に移行させます。[4] DAF-16 は、インスリン様受容体DAF-2の変異によって観察される大幅な寿命延長に必要な主要な転写因子として注目されています。[5]この遺伝子は、成功した老化モデル生物であるC. elegansに存在するため、長寿とインスリンシグナル伝達経路の研究で大きな役割を果たしてきました。[6]
遺伝学
DAF-16 は種を超えて保存されている遺伝子で、相同遺伝子はC. elegans、ヒト、マウス、ショウジョウバエに見つかっています。[7] C. elegansでは、DAF-16 は染色体 1の 175-268 番の位置にあります。[8]これは 15 個のエクソンで構成されています。[9] DAF-16 は、 IIS経路でシグナルを発するDAF-2の下流にも位置しています。この経路の変異体は老化が遅く、寿命は正常の最大 2 倍になります。[10]さらなる研究により、寿命の延長は DAF-16 に依存していることが実証されています。[11] DAF-16 遺伝子の変異によるその他の結果は、ダウアーの形成が不可能になることです。[12]
FOXO（フォークヘッドボックスプロテインO）
DAF-16はFOXO（フォークヘッドボックスタンパク質O）をコードしており、これは調節領域にTTGTTTAC配列を含む遺伝子プロモーターに結合します。これがDAF-16結合エレメント（DBE）です。[13] FOXOはインスリン/IGF1シグナル伝達経路（IIS）に関与しており、 MnSODやカタラーゼなどのタンパク質を活性化することで、寿命、脂肪生成、ダウアー形成、熱ショック、酸化ストレス反応に影響を及ぼします。[14]腸内でのFOXOの発現は通常、寿命シグナル伝達につながります。[15] FOXOは腫瘍形成に関与する遺伝子を調節および抑制するため、がんに対する保護的役割を果たすことが示されています。[16]また、筋ジストロフィーに対する保護的役割もあります。[17] FOXOはアポトーシスを促進するため、胚発生にも重要です。[18]
インスリンシグナル伝達
インスリンとIGF1は、グルコースや脂質代謝などのエネルギー機能を指示するペプチドホルモンである。[19]シグナル伝達経路は進化的に保存されており、種を超えて見られる。[20]シグナル伝達はPI3Kなどのキナーゼを介して行われ、AKTなどのリン脂質産物を生成する。[21]これにより、リン酸化カスケードによってDAF-16などの標的の下流リン酸化が起こり、核への移行がブロックされる。したがって、インスリンシグナル伝達の減少は、DAF-16がAKTによって阻害されなくなるため、一般にFOXO発現の増加につながる。 [22]リン酸化されていない場合、DAF-16は活性で核内に存在するため、[23] FOXOは転写され、寿命を延ばす約100の有益なタンパク質の産生を上方制御することができる。[24]
種、組織、細胞内分布
DAF-16遺伝子を持つ種として知られているのはC. elegansのみであるが[ 25]、相同遺伝子は種を超えて保存されている。[26] DAF-16は、資源に応じて核または細胞質に局在する可能性がある。 [27]栄養豊富な条件では、インスリン経路のDAF-2とAKT-1/AKT-2は、リン酸化されるDAF-16の核への進入を阻害する。しかし、飢餓、熱、酸化ストレスはAKTによるリン酸化を阻害し、DAF-16の核への局在を可能にする。[28] DAF-16は、 ftt-2と結合すると細胞質に隔離される。[29] DAF-16が prmpt-1と結合すると、核への移行と長寿遺伝子の翻訳が起こる。 [30]核への移行は、熱ストレスではjnk-1によって、酸化ストレスではsek-1によっても促進される。[31] [32]
表現
アイソフォームbとアイソフォームcは筋肉、外胚葉、腸、ニューロンで発現している。[33]アイソフォームbはさらに咽頭でも発現している。[34]発現はキナ酸によって誘導される。[35]
臨床的意義
高齢化への影響
DAF-16はダウアー形成と飢餓期間中のC.エレガンスの保護に必要であり、DAF-16、DAF-18、DAF-12の機能喪失変異体はダウアー形成能力を失う。 [36] 2003年のMurphyらの研究では、ストレス応答遺伝子などの寿命延長に関与する遺伝子をアップレギュレーションし、特定の寿命短縮遺伝子をダウンレギュレーションするため、DAF-16が寿命に重要であることが示された。[37]テロメアが老化プロセスに関与していることが証明されており、C.エレガンスでは長いテロメアの寿命延長効果はDAF-16に依存している。[38] DAF-2変異はC.エレガンスの寿命を2倍以上に延ばし、この効果は転写因子の肝細胞核ファミリー3（HNF3）/フォークヘッドファミリーのメンバーをコードするDAF-16の活性に依存している。[39]
C.エレガンスは老化研究に長く使われてきました。[40] DAF-16は寿命を延ばしますが、C.エレガンスをレスベラトロールで治療すると、DAF-16に依存せず、 SIR2.1に完全に依存する方法で寿命が延びます。[41]
インタラクション
DAF-16 は以下と相互作用することが知られています:
歴史
1963年、シドニー・ブレナーは生物学の成功はモデル生物によるものだと認識し、それ以来、C.エレガンスは研究室で広く使われるようになった。[48] 1998年、 C.エレガンスのゲノムは完全に配列決定され、19,000の遺伝子からなる97メガベースのゲノム配列であり、40%のタンパク質産物が他の生物と大幅に一致することが判明した。[49] DAF遺伝子DAF-2とDAF-16は、トーマス研究室とルヴクン研究室で、ダウアー構成的（DAF-c）変異体とダウアー欠陥変異体（DAF-d）を分離した後に発見された。DAF -2とDAF-23の変異は、ダウアー欠陥遺伝子DAF-16とDAF-18の活性化を介して、ダウアー構成的表現型を引き起こした。[50]このことから、DAF-2とDAF-23はDAF-16とDAF-18に拮抗することでダウアー停止を防ぐことが示された[51]
DAF-16 関連の老化経路の初期および継続的な特徴づけに携わった著名な科学者:
参照
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