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| ED2 2015/03/13 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | EDN2、ET2、PPET2、ET-2、エンドセリン2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：131241; MGI : 95284;ホモロジーン: 1477;ジーンカード：EDN2; OMA :EDN2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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エンドセリン 2 (ET-2) は、ヒトの EDN2遺伝子によってコードされるタンパク質です。1988 年に柳沢らの研究チームによって初めて発見され[5] 、血管を収縮させる3 つのエンドセリン ペプチド アイソフォーム( ET-1、ET-2、ET-3 ) のファミリーに属します。ET-2 は、アイソフォームとは別の染色体上の遺伝子によってコードされており、主に腎臓、胎盤、子宮、心臓、中枢神経系、腸の血管内皮細胞で産生されます。 [6]動物やヒトの血液中には、0.3 pg/ml から 3 pg/ml のレベルで存在します。[7] ET-2 は、2 つの異なるG タンパク質共役受容体(GPCR)、エンドセリン A 受容体(EDNRA) とエンドセリン B 受容体(EDNRB) に結合して作用します。[8]
関数
ET-2はET-1と非常によく似た相同性があり、2つのアミノ酸が異なるだけなので（Leu6とMet7の代わりにTrp6とLeu7 [7]）、2つのエンドセリンは合成経路と作用機序が似ているとよく考えられてきました。[9] ET-1は体内に豊富に存在するのに対し、ET-2はほとんど検出されないため、ET-1の方が研究しやすいと考えられており、この考えからET-2は比較的研究が進んでいません。同様に、マウスでET-2に相当するペプチドである血管作動性腸管ペプチドであるVICを使用した研究は限られています。 [7]
しかし、さらなる研究結果から、ET-2には異なる役割と特徴があることが示唆されました。他のエンドセリンとは異なり、ET-2ノックアウトマウス（遺伝コードからEDN2遺伝子が全体的に除去されている）は、成長が遅れ、低血糖、低体温、ケトン血症を呈し、早期死亡につながります。ET-1とET-2のこれらの違いは、異なる遺伝子発現と、エンドセリン変換酵素（ECE）による異なるペプチドの合成に起因する可能性があります。[7]
ET-2は強力な血管収縮剤であり、卵巣生理学だけでなく、心臓、免疫学、癌に関連する疾患にも関与していることが示唆されている。[7]
臨床的意義
卵巣卵胞破裂
排卵は人間の月経周期の約14日目に起こり、排卵前の卵胞の破裂を特徴とする卵子の放出を指します。このプロセスは、視床下部-下垂体-性腺軸におけるエストロゲン調節フィードバックの変化によって引き起こされ、黄体形成ホルモンの急増を引き起こし、卵胞破裂を引き起こします。[10]排卵には複雑な分子対話があり、ET-2を含む多くの重要なタンパク質の協調的な発現が関与しています。[11]
卵胞内では、ET-2の発現は顆粒膜細胞と呼ばれるステロイド産生間質細胞のグループに限定されており、排卵前の最終段階（排卵前期）に一時的に産生がピークに達します。マウスでは、排卵の約2時間前にET-2が急増し、これが卵胞破裂の原動力の1つとして作用すると考えられています。ET-2と排卵時の役割に関する現在の理解の多くは、げっ歯類モデル実験から得られています。しかし、種間での矛盾がいくつかあり、マウスとウシの卵巣の間には明らかな違いが認められています。[7]
ET-2 誘発性卵胞破裂のメカニズムについては議論があり、ほとんどの理論は機械的収縮経路を示唆しています。ET-2 は、卵胞膜細胞(別のタイプのステロイド産生間質細胞) の外層で恒常的に発現している EDNRA に結合して刺激することで卵胞に作用すると考えられています。これにより、卵巣周囲の平滑筋細胞が収縮します。[11]この平滑筋層は卵巣を包み込んでいますが、卵母細胞が排出される部位には存在せず、表面張力の低い領域を作り出して卵胞壁を弱め、卵子の放出を促進します。[7]
ET-2 は、顆粒膜細胞と内膜で恒常的に発現している EDNRB にも結合して活性化します。この受容体における ET-2 シグナル伝達の役割については議論があります。いくつかの研究では、ET-2 による EDNRB 活性化が EDNRA 刺激の作用に拮抗することで卵胞破裂を制御すると示唆されています。あるいは、EDNRB は一酸化窒素シグナル伝達を誘導することで卵胞破裂を促進する可能性があります。その結果、局所的な血管拡張が起こり、排卵期に見られる卵胞液圧の上昇に寄与します。[11]
心臓血管系
ET-2はET-1と同様に血管緊張を調節する役割を担っている。[7]これは血圧コントロールに影響を及ぼす可能性がある。特定のEDN2遺伝子多型は本態性高血圧症と相関関係にあり、別の研究では特定のまれなET-2多型と低い拡張期血圧との関連が示されている。[7] ET-2遺伝子はげっ歯類の研究では血圧と共分離することが示されており、これがこの関連性の理由である可能性がある。[12]
しかし、これらの研究ではET-2の過剰発現が糸球体硬化症を引き起こすことが示唆されているにもかかわらず、ヒトエンドセリンプロモーターの制御下でヒトET-2遺伝子を発現するトランスジェニックラットは正常血圧（正常範囲の血圧）である。[ 7] [12]これは、血圧におけるET-2の役割についてさらなる調査が必要であることを示唆している。
エンドセリン-2は強力な陽性変力作用を持ち、ヒトの心筋に影響を及ぼします。このため、エンドセリン-2拮抗薬は運動耐容能を改善し、肺高血圧症の臨床的悪化を抑制することが示されています。[7] ET-2は陽性変時作用および催不整脈作用を示します。ある研究では、EDN2遺伝子の特定の多型と、肥大型心筋症患者の心房細動の発生率増加との間に有意な関連性が示されました。[12]全体として、証拠はET-2が血管緊張、組織形態およびリモデリングを調節できることを示唆しています。[12]
乳がん細胞の浸潤
ヒト乳がんにおけるET-2発現の増加が報告されて以来（2002年）、がんの発症におけるET-2への関心が高まっている。[7]浸潤性乳がんでは、21個のアミノ酸ペプチド（ET-1、ET-2、ET-3）、2つのGPCR、2つの活性化ペプチダーゼからなる「エンドセリン軸」の発現が増加している。[13]この発現の増加は、非浸潤性組織では見られない。[13]これは患者の生検からの観察によってさらに裏付けられており、エンドセリン発現は、浸潤性の腫瘍領域と特異的に関連しており、リンパ血管浸潤（すなわち、がん細胞のリンパ系への浸潤）を伴う腫瘍全体でより一般的である。[13]
試験管内では、乳がん細胞株をエンドセリンで刺激すると、その表現型は浸潤性になる。[13]人工膜を介した浸潤は、特にマクロファージ の存在下で共培養した場合に刺激される。[13] エンドセリンと予後不良および浸潤との関連は、エンドセリン軸が浸潤性乳がんの治療における興味深い治療標的であることを示唆している。[13]
乳がんの微小環境は特に低酸素性であるため、エンドセリンを含む多数の「腫瘍誘発性」遺伝子の発現を調節することができます。この低酸素環境は試験管内で再現することができ、乳がん細胞によるET-2の発現が増加します。[13] このET-2発現の増加により、腫瘍は低酸素関連アポトーシスから自己分泌的に保護され、腫瘍の成長が可能になります。[13] 低酸素状態の乳がんマウスを使用したさらなる研究では、ET-2の追加により腫瘍細胞の生存率が上昇することが示され、低酸素腫瘍におけるET-2の上方制御が、十分に酸素化された腫瘍よりも侵襲性が高く予後が悪いことを説明できる可能性があります。[7]
参考文献
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