ディールス・アルダー反応

有機化学において、ディールス・アルダー反応は、共役 ジエンと置換アルケン（一般にジエノフィルと呼ばれる）との間で起こり、置換シクロヘキセン誘導体を形成する化学反応である。これは協奏機構を伴う環状ペリ環式反応の典型的な例である。より具体的には、ウッドワード・ホフマン記号[ _π 4 _s + _π 2 _s ]を伴う熱的に許容される [4+2]環化付加反応として分類される。これは、1928 年にオットー・ディールスとクルト・アルダーによって初めて説明された。この反応の発見により、2 人は1950 年にノーベル化学賞を受賞した。ディールス・アルダー反応は、2 つの新しい炭素間結合を同時に構築することにより、位置化学および立体化学の結果をうまく制御しながら 6 員環を形成する信頼性の高い方法を提供する。^{[1] [2]}その結果、それは天然物や新素材の合成に化学的複雑性を導入するための強力で広く応用されているツールとして機能してきました。^{[3] [4]}基礎となる概念は、対応する複素環を提供するカルボニルやイミンなどのヘテロ原子を含むπシステムにも適用されています。この変種はヘテロディールス・アルダー反応として知られています。この反応は他の環サイズにも一般化されていますが、これらの一般化のいずれも、範囲や汎用性の点で6員環の形成に匹敵するものではありませんでした。典型的なディールス・アルダー反応のΔH °とΔS °の値は負であるため、高温ではディールス・アルダー反応の微視的逆反応が有利になりますが、これは通常、いくつかの特別な構造的特徴を持つ限られた範囲のディールス・アルダー付加物に対してのみ合成上重要です。この逆反応はレトロディールス・アルダー反応として知られています。^[5]

この反応は協奏的ペリ環式反応の一例である。^[6]この反応は単一の環式遷移状態^[7]を経て起こると考えられており、反応の過程で中間体は生成されない。そのため、ディールス・アルダー反応は軌道対称性の考慮によって支配されており、 [ _π 4 _s + _π 2 _s ] 環化付加として分類され、 4π 電子系 (ジエン構造) と 2π 電子系 (ジエノフィル構造) の超面/ 超面相互作用によって進行することを示している。この相互作用により、軌道対称性によって課せられる追加のエネルギー障壁なしに遷移状態がもたらされ、ディールス・アルダー反応が比較的容易に起こるようになる。^[8]

反応物のフロンティア分子軌道(FMO)を考慮すると、なぜそうなるのかが明らかになります (軌道相関図または Dewar-Zimmerman 分析からも同じ結論を導き出すことができます)。より一般的な「通常の」電子要求型ディールス・アルダー反応の場合、2 つの HOMO/LUMO 相互作用のうち、より重要なのは、電子が豊富なジエンのψ ₂ (最高被占分子軌道 (HOMO)) と電子が不足しているジエノフィルの π* (最低空分子軌道 (LUMO)) との間の相互作用です。ただし、HOMO-LUMO エネルギー ギャップは十分近いため、2 つの成分に対する置換基の電子効果を切り替えることで、役割を逆転させることができます。逆（逆）電子要求型ディールス・アルダー反応では、ジエン上の電子吸引置換基が空のψ ₃軌道のエネルギーを低下させ、ジエノフィル上の電子供与置換基が満たされた π 軌道のエネルギーを十分に上昇させるため、これら 2 つの軌道間の相互作用が最もエネルギー的に重要な安定化軌道相互作用となる。どちらの状況であっても、成分の HOMO と LUMO は同位相であり、下の図に示すように結合相互作用が生じる。反応物は基底状態にあるため、反応は熱的に開始され、光による活性化は必要ない。^[8]

「一般的な見解」^{[9] [10] [11] [12]}は、ほとんどのディールス・アルダー反応は協奏的機構で進行するというものですが、この問題は徹底的に議論されてきました。ディールス・アルダー反応の大半は、2 つの成分の立体特異的なシン付加を示すという事実にもかかわらず、観察された立体特異性は、立体化学の反転を可能にするために回転するよりも速く崩壊する中間体を含む 2 段階の付加を排除しないという理由で、ジラジカル中間体が^仮定されてきました [7] (計算による証拠によって裏付けられています)。

ある種のディールス・アルダー反応は、ジメチルホルムアミドやエチレングリコールなどの極性有機溶媒中や水中で行われると、反応速度が著しく速くなります。[13] また、水中で行われる場合も顕著です。[14] 例えば、シクロペンタジエンとブテノンの反応は、 2,2,4-^{トリメチル}ペンタン^を溶媒として使用した場合に比べて、水中で行われる場合の方が700倍速くなります。 [ 14 ]この^{効果については、疎水性パッキングによる有効濃度の増加[15]}や遷移状態の水素結合による安定化など、いくつかの説明が提案されています。^[16]

ジエン成分とジエノフィル成分の幾何学的形状は、それぞれ生成物の立体化学的詳細に反映されます。特に分子間反応では、2 つの成分の置換基の相対的な好ましい位置関係と立体化学的関係は、電子効果によって制御されます。ただし、分子内ディールス・アルダー付加環化反応では、遷移状態の構造の配座安定性が大きな影響を及ぼす可能性があります。

フロンティア分子軌道理論は、置換系のディールス・アルダー反応で観察される位置選択性パターンを説明するためにも使用されている。成分のフロンティア軌道のエネルギーと軌道係数を計算すると^[17]、以下に示すように、置換基の共鳴効果のより直接的な分析とよく一致する図が得られる。

一般に、通常および逆電子要求型ディールス・アルダー反応の両方で見られる位置選択性は、オルト-パラ則に従います。これは、シクロヘキセン生成物が、二置換アレーンのオルトおよびパラ位に類似した位置に置換基を持つためです。たとえば、通常要求型のシナリオでは、C1 に電子供与基 (EDG) を持つジエンは C4 で最大の HOMO 係数を持ち、C1 に電子吸引基 (EWG) を持つジエノフィルは C2 で最大の LUMO 係数を持ちます。これら 2 つの係数を組み合わせると、下の図のケース 1 に示すように「オルト」生成物が得られます。下のケース 2 のように C2 で置換されたジエンは、C1 で最大の HOMO 係数を持ち、「パラ」生成物が生じます。対応する逆需要シナリオに対する同様の分析により、ケース 3 および 4 に見られるような類似の生成物が生成されます。上記の標準的なメソメリック形式を調べると、これらの結果が電子密度と分極を考慮した予想と一致していることを簡単に確認できます。

一般的に、エネルギー的に最もよく一致したHOMO-LUMOペアに関しては、最大のフロンティア軌道係数を持つ中心間に結合を形成することによって相互作用エネルギーを最大化することで、与えられたジエン-ジエノフィルの組み合わせから生じる主な位置異性体を予測することができます。^[8]より洗練された処理では、3種類の置換基（Z 吸引：HOMOとLUMOを下げる（CF ₃、NO ₂、CN、C(O)CH ₃）、X 供与：HOMOとLUMOを上げる（Me、OMe、NMe ₂）、C 共役：HOMOを上げるとLUMOを下げる（Ph、ビニル））が考慮され、合計18通りの組み合わせが考えられます。軌道相互作用の最大化により、実験データが利用可能なすべてのケースで生成物を正しく予測できます。例えば、ジエンとジエノフィルの両方にX基が含まれる珍しい組み合わせでは、1,3-置換パターンが有利になる可能性があり、これは単純な共鳴構造の議論では説明できない結果です。^[18]しかし、共鳴の議論と最大軌道係数の一致が一致しない場合はまれです。

ディールス・アルダー反応は、協奏的環化付加反応として立体特異的である。ジエンとジエノフィルの立体化学情報は、各成分に関してシン付加として生成物中に保持される。例えば、ジエノフィルの二重結合上のシス（トランス）関係にある置換基は、シクロヘキセン環に関して同じ炭素上にシス（トランス）である置換基を生成する。同様に、シス、シスおよびトランス、トランス二置換ジエンは、生成物のこれらの炭素にシス置換基を与えるが、シス、トランス二置換ジエンはトランス置換基を与える：^{[19] [20]}

ディールス・アルダー反応では、新たに形成された単結合の両端に隣接する立体中心が生成されるため、2 つの異なる立体化学結果が生じる可能性があります。これは、 2 つの別個の成分が互いに反応するときの相対的な配向に基づく立体選択的な状況です。ディールス・アルダー反応の文脈では、ジエノフィル上の最も重要な置換基 (電子吸引基および/または共役基) がジエン π 系に向かって配向し、反応が起こるとジエン π 系の下に滑り込む遷移状態は、エンド遷移状態として知られています。もう 1 つのエキソ遷移状態では、置換基はジエン π 系から離れて配向します (立体化学の命名法では、エンドおよびエキソという用語のより一般的な用法があります)。

ジエノフィルが電子吸引性/共役性の置換基を1つ持つ場合、または互いにシスの関係にある電子吸引性/共役性の置換基を2つ持つ場合、結果は予測できることが多い。これらの「通常の要求」ディールス・アルダーのシナリオでは、立体的に混雑していることが多いにもかかわらず、エンド遷移状態が通常好まれる。この選好はアルダーエンド則として知られている。アルダーが最初に述べたように、好まれる遷移状態は「二重結合の最大蓄積」を持つものである。 エンド選択性は、無水マレイン酸やベンゾキノンなどの剛性ジエノフィルでは通常高いが、アクリレートやクロトン酸などの他のジエノフィルでは選択性はあまり顕著ではない。^[21]

この効果の起源について最も広く受け入れられている説明は、ジエノフィルとジエンのπシステム間の好ましい相互作用であり、この相互作用は二次軌道効果として説明されるが、双極子引力とファンデルワールス引力も役割を果たし、溶媒が選択性に大きな違いを生むこともある。^{[6] [22] [23]}二次軌道重なりの説明は、ウッドワードとホフマンによって最初に提案された。^{[24]この説明では、ジエノフィル二重結合と共役する基に関連する軌道がジエンの内部軌道と重なり、}エンド遷移状態の場合にのみ起こり得る状況である。元の説明ではジエノフィル二重結合のα原子上の軌道のみが想定されていたが、セーラムとハ​​ウクはその後、分子構造が許す限りα炭素とβ炭素上の軌道の両方が関与することを提案した。^[25]

多くの場合、高度に置換されたジエン、非常にかさ高いジエノフィル、または可逆反応（ジエンとしてのフランの場合など）では、立体効果によって通常のエンド選択性が無効になり、エキソ異性体が優先されることがあります。

ディールス・アルダー反応のジエン成分は、開鎖型でも環状でも良く、多くの異なるタイプの置換基を持つことができる。^{[6]しかし、反応に参加できるのはs-}シス配座のみであるため、s-シス配座で存在できなければならない。ブタジエンは一般的にs-トランス配座でより安定しているが、ほとんどの場合、エネルギー差は小さい（約2～5 kcal/mol）。^[26]

C2位またはC3位のかさ高い置換基は、s-トランス配座を不安定化し、ジエンを反応性の高いs-シス配座に強制することで反応速度を高めることができる。例えば、 2 -tert-ブチル-ブタ-1,3-ジエンは、単純なブタジエンよりも27倍反応性が高い。 ^{[6] [27]逆に、C2位とC3位の両方にかさ高い置換基を持つジエンは、置換基間の立体的相互作用によってs-}シス配座が不安定化するため、反応性が低くなる。^[27]

かさ高い末端置換基（C1およびC4）を持つジエンは、おそらくジエンとジエノフィルの接近を妨げることによって反応速度を低下させる。^[28]

特に反応性の高いジエンは、1-メトキシ-3-トリメチルシロキシ-ブタ-1,3-ジエンで、別名ダニシェフスキーのジエンとしても知られています。^[29]これは、エノールシリルエーテルの脱保護後に1-メトキシ置換基を除去することで、α,β-不飽和シクロヘキセノン系を供給する手段として特に合成的に有用です。ダニシェフスキーのジエンのその他の合成的に有用な誘導体には、1,3-アルコキシ-1-トリメチルシロキシ-1,3-ブタジエン（ブラッサードジエン）^[30]や1-ジアルキルアミノ-3-トリメチルシロキシ-1,3-ブタジエン（ラワルジエン）^[31]があります。これらのジエンや類似のジエンの反応性の向上は、C1とC3の供与基の相乗的寄与の結果であり、HOMOを同等の一置換ジエンのHOMOよりも大幅に高めます。^[3]

不安定な（したがって反応性が高い）ジエンは合成に有用であり、例えばo-キノジメタンをその場で生成することができる。対照的に、ナフタレンなどの安定なジエンは、強制条件および/またはN-フェニルマレイミドなどの反応性の高いジエノフィルを必要とする。アントラセンは中心環の芳香族性が低い（したがってディールス・アルダー合成ではより反応性が高い）ため、80℃で無水マレイン酸と9,10付加物を形成でき、弱いジエノフィルであるアセチレンとも250℃で9,10付加物を形成することができる。 ^[32]

通常の要求型ディールス・アルダー反応では、ジエノフィルはアルケンと共役した電子吸引基を持ち、逆要求型では、ジエノフィルは電子供与基と共役する。^[9]ジエノフィルは「マスクされた官能基」を含むように選択することができる。ジエノフィルはジエンとディールス・アルダー反応を起こし、生成物分子にそのような官能基を導入する。その後、官能基を望ましい基に変換する一連の反応が続く。等価のジエノフィルは反応しないかアクセスできないため、最終生成物は単一のDAステップで生成することはできない。このようなアプローチの例は、α-クロロアクリロニトリル（CH ₂ =CClCN）の使用である。ジエンと反応すると、このジエノフィルは生成物分子にα-クロロニトリル官能基を導入する。これは「マスクされた官能基」であり、その後加水分解されてケトンを形成することができる。 α-クロロアクリロニトリルジエノフィルはケテンジエノフィル（CH ₂ =C=O）の等価体であり、1回のDAステップで同じ生成物を生成します。問題は、ケテン自体はジエンと望ましくない方法で反応するため（[2+2]環化付加により）、ディールス・アルダー反応に使用できず、「マスクされた官能基」アプローチを使用する必要があることです。^[33]その他のそのような官能基には、ホスホニウム置換基（ウィッティヒ反応後に環外二重結合を生成）、さまざまなスルホキシドおよびスルホニル官能基（どちらもアセチレン等価体）、およびニトロ基（ケテン等価体）があります。^[6]

少なくとも 1 つのヘテロ原子が関与するディールス・アルダー反応も知られており、これらは総称してヘテロディールス・アルダー反応と呼ばれています。^[34] 例えば、カルボニル基はジエンと反応してジヒドロピラン環を生成することができ、この反応はオキソディールス・アルダー反応として知られています。また、イミンはジエノフィルとして、またはジエンのさまざまな部位で使用して、アザディールス・アルダー反応によってさまざまなN -複素環式化合物を形成できます。ニトロソ化合物 (RN=O) はジエンと反応してオキサジンを形成できます。クロロスルホニルイソシアネートは、ビンスラクタムを調製するためのジエノフィルとして利用できます。^{[6] [35]}

塩化亜鉛、三フッ化ホウ素、四塩化スズ、塩化アルミニウムなどのルイス酸は、ジエノフィルに結合してディールス・アルダー反応を触媒することができる。伝統的に、ディールス・アルダー反応性の向上は、ルイス酸が活性化ジエノフィルのLUMOを低下させる能力に起因し、その結果、通常の電子要求性HOMO-LUMO軌道エネルギーギャップが小さくなり、したがって軌道相互作用がより安定する。^{[36] [37] [38]}

しかし、最近の研究では、ルイス酸触媒ディールス・アルダー反応のこの理論的根拠は誤りであることが示されている。^{[39] [40] [41] [42]}ルイス酸は、相互作用するジエンとジエノフィル間の不安定化立体パウリ反発を減らすことによってディールス・アルダー反応を加速するのであって、ジエノフィルのLUMOのエネルギーを下げて、結果として通常の電子要求性軌道相互作用を強化することによってではないことがわかっている。ルイス酸はドナー-アクセプター相互作用を介してジエノフィルに結合し、そのメカニズムを介して占有軌道密度をジエノフィルの反応性C=C二重結合からルイス酸の方へ分極させる。ジエノフィルのC=C二重結合上の占有軌道密度が減少すると、今度は、入ってくるジエンとの閉殻-閉殻軌道相互作用の反発が弱まり、不安定化をもたらす立体パウリ反発が減少し、ディールス・アルダー反応障壁が低下する。さらに、ルイス酸触媒はディールス・アルダー反応の非同期性も増加させ、ジエノフィルのC=C二重結合上に位置する占有π軌道を非対称にする。その結果、この非同期性の向上により、不安定化をもたらす立体パウリ反発がさらに減少し、反応物の変形圧力も減少する。言い換えれば、不安定化をもたらす活性化ひずみ（歪みエネルギーとも呼ばれる）が減少した。^[43]この触媒メカニズムはパウリ低下触媒として知られており、^[44]さまざまな有機反応で作用する。^{[45] [46] [47]}

ルイス酸触媒ディールス・アルダー反応の元々の理論的根拠は正しくない。^{[39] [48] [49] [50]}なぜなら、ルイス酸はジエノフィルの LUMO のエネルギーを下げるだけでなく、ジエノフィルの HOMO のエネルギーも下げ、逆電子要求 LUMO-HOMO 軌道エネルギーギャップを増やすからである。したがって、確かにルイス酸触媒はジエノフィルの LUMO を下げることで通常の電子要求軌道相互作用を強化するが、同時にジエノフィルの HOMO のエネルギーも下げることで逆電子要求軌道相互作用を弱める。これら 2 つの相殺現象は事実上互いに打ち消し合い、対応する非触媒ディールス・アルダー反応と比較して軌道相互作用はほとんど変化せず、これがルイス酸触媒ディールス・アルダー反応の背後にある活性メカニズムではないことになる。

ディールス・アルダー反応の立体選択性に影響を与えるために、キラル助剤の使用、キラルルイス酸による触媒作用、^[51]、および小有機分子触媒^[6] など、多くの方法が開発されている。エバンスのオキサゾリジノン^[52] 、オキサザボロリジン^[53]、^{[54] [55]} ビスオキサゾリン銅キレート[ ⁵⁶ ] 、イミダゾリン触媒^[57] 、およびジアステレオ選択的およびエナンチオ選択的なディールス・アルダー反応を達成するための他の多くの方法論が存在する。

ヘキサデヒドロディールス・アルダー反応では、アルケンとジエンの代わりにアルキンとジインが使用され、不安定なベンザイン中間体が形成され、それが捕捉されて芳香族生成物が形成される。この反応により、一段階で高度に官能化された芳香族環を形成することができる。^{[58] [59]}

逆ディールス・アルダー反応は、シクロペンタジエンの工業生産に利用されています。シクロペンタジエンは、一般的なモノマーであるさまざまなノルボルネンの前駆体です。ディールス・アルダー反応は、ビタミン B6の生産にも利用されています。

ディールスとアルダーの研究は、 1928年から1937年にかけてユストゥス・リービッヒの化学年報とドイツ化学協会報に掲載された28の論文シリーズで説明されている 。最初の19の論文はディールスとアルダーが執筆し、後半の論文はディールスと他の共著者が執筆した。^{[62] [63]}

ディールス・アルダー反応は、ステロイドであるコルチゾンとコレステロールの初期の製造における1つのステップでした。^[64]この反応では、キノンにブタジエンを付加しました。

ディールス・アルダー反応はプロスタグランジン F2αとE2の最初の合成に使用されました。^[65]ディールス・アルダー反応はプロスタグランジンシクロペンタンコア上の3つの連続した立体中心の相対的な立体化学を確立します。ルイス酸性銅テトラフルオロボレートによる活性化が必要でした。

ディールス・アルダー反応は、アミノ酸フェニルアラニンとチロシンの生合成前駆体であるプレフェン酸二ナトリウム[ ^66]の合成に使用されました。

レセルピンの合成では、ディールス・アルダー反応を利用してD環とE環のシスデカリン^{骨格を構築する。 [67]}

レセルピンの別の合成では、ディールス・アルダー反応によってシス縮合D環とE環が形成された。以下のピラノンの分子内ディールス・アルダー反応に続いて逆[4+2]反応による二酸化炭素の押し出しにより、二環式ラクタムが得られた。より立体障害の少ないα面からのエポキシ化、続いてより立体障害の少ないC18でのエポキシド開裂により、これらの位置で目的の立体化学が得られ、一方、シス縮合は水素化によって達成され、これも主に立体障害の少ない面から進行した。^[68]

ピラノンは同様にタキソールの全合成におけるジエノフィルとして使用された。^[69]以下に示すヒドロキシピロンとα,β-不飽和エステルの分子間反応は、収率と位置選択性が低かったが、フェニルボロン酸を反応の誘導に用いると^[70]、ボロン酸をネオペンチルグリコールで切断した後、61%の収率で目的の付加物を得ることができた。この場合のディールス・アルダー反応の立体特異性により、最終生成物に引き継がれる4つの立体中心を定義することができた。

ディールス・アルダー反応は（-）-フラキノシンCの合成における重要なステップである。^[71]

タベルソニンは、アルカロイド核のシス相対立体化学を確立するために、ディールス・アルダー反応によって調製された。シスアルデヒドをウィッティヒオレフィン化によって対応するアルケンに変換し、続いてシュロック触媒による閉環メタセシスによってアルカロイド核の2番目の環が得られた。この場合のジエンは、1-アミノ-3-シロキシブタジエン、別名ラワルジエンの例として注目に値する。^[72]

(+)-ステルプレン（アレン）は、アレンの注目すべき分子内ディールス・アルダー反応を特徴とする不斉DA反応^[73]によって調製することができる。以下のようにチオフェニル基の[2,3]-シグマトロピー転位によりスルホキシドが得られるが、これはプロパルギルアルコールの所定の立体化学によりエナンチオ特異的に進行する。このようにして、形成された単一のアレン異性体は、生成された「ジエン」の片面のみでディールス・アルダー反応が起こるように誘導することができる。

抗生物質(-)-テトラサイクリンの四環式コアはディールス・アルダー反応で合成された。熱により開始されたベンゾシクロブテンの共回転開環によりo-キノジメタンが生成され、これが分子間反応してテトラサイクリン骨格を与える。ジエノフィルの遊離ヒドロキシル基は反応の成功に不可欠であり、ヒドロキシル保護された変異体はいくつかの異なる反応条件下で反応しなかった。^[74]

竹村らは1980年に高圧を利用したディールス・アルダー反応によりカンタリジンを合成した。 ^[75]

ディールス・アルダー反応の合成への応用については広範囲に検討されている。^{[76] [77] [78] [79] [80]}

• ブラッドシャー付加環化
• ワーグナー・ヤウレック反応
• アザディールス・アルダー反応

• Carey, Francis A.; Sundberg, Richard J. (2007).上級有機化学: パート B: 反応と合成(第 5 版). ニューヨーク: Springer. ISBN 978-0387683546。

• [1] 1928年にディールスとアルダーがノーベル賞を受賞したドイツの論文の英訳。英語のタイトルは「ヒドロ芳香族シリーズの合成」、ドイツ語のタイトルは「ヒドロ芳香族シリーズの合成」。