ナトリウム-カリウムポンプ

Na ⁺ /K ⁺ -ATPase は活性酵素です。ATPからのエネルギーを利用して、イオンを濃度勾配に逆らって移動させます。実際、すべての細胞は、細胞質内の必要な Na および K 濃度を維持するために、産生する ATP の大部分 (通常 30%、神経細胞では最大 70%) を消費します。^{[ 4 ]} ニューロンの場合、Na ⁺ /K ⁺ -ATPase は細胞のエネルギー消費の最大 4分の 3 を占めることがあります。^{[ 5 ]}

多くの種類の組織において、Na ⁺ /K ⁺ -ATPase による ATP 消費は解糖系と関連付けられてきた。これは最初に赤血球で発見された (Schrier、1966 年) が、その後、腎細胞^{[ 6 ]} 、血管周囲の平滑筋^{[ 7 ]}、心臓プルキンエ細胞^{[ 8 ]}で実証された。最近では、解糖系は骨格筋のNa ⁺ /K ⁺ -ATPaseにとっても特に重要であることが示されており、グリコーゲン分解 (解糖系の基質)の阻害はNa ⁺ /K ⁺ -ATPase 活性の低下と力の発生の低下につながる。^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]}

細胞膜電位を維持するために、細胞は細胞内（細胞質）のナトリウムイオン濃度を低く、カリウムイオン濃度を高く保っています。ナトリウム-カリウムポンプ機構は、3つのナトリウムイオンを細胞外へ、2つのカリウムイオンを細胞内へ移動させることで、合計で1つの正電荷担体を細胞内空間から除去します（詳細は§ 機構を参照）。さらに、膜にはカリウムイオンのための短絡チャネル（すなわち、カリウムイオン透過性の高いイオンチャネル）が存在するため、細胞膜を挟んだ電位はカリウムのネルンスト電位に近くなります。

K ⁺イオンとNa ⁺イオンが同じ電荷を持っていても、細胞内外の濃度によって平衡電位は大きく異なる場合があります。ナトリウム-カリウムポンプは、細胞内外のNa ⁺とK ⁺の相対濃度に応じて非平衡状態へと移行します。例えば、細胞質内のK ⁺濃度は100～140 mMであるのに対し、 Na ⁺濃度は 5～15 mM です。一方、細胞外空間では、 K ⁺の濃度は通常3.5～5 mM 程度であるのに対し、 Na ⁺濃度は約 135～145 mM です。^{[ 12 ]}

細胞からのナトリウムイオンの排出は、膜輸送タンパク質などのいくつかの二次能動輸送体の駆動力となり、これらの輸送体はナトリウムイオン勾配を利用してグルコース、アミノ酸、その他の栄養素を細胞内に取り込む。

Na ⁺ - K ⁺ポンプのもう一つの重要な役割は、特定の輸送プロセスで使用されるNa ⁺勾配を提供することです。たとえば、腸では、ナトリウムはNa + - K + ポンプを介して血液（間質液）側の再吸収細胞から輸送されますが、再吸収（管腔）側では、Na ⁺ -グルコース^共輸送体が生成さ^れたNa +^勾配をエネルギー源として利用し、 Na ⁺とグルコースの両方を取り込み、これは単純拡散よりもはるかに効率的です。同様のプロセスは腎尿細管系にも存在します。

Na ⁺ - K ⁺ポンプの機能不全は、細胞の膨張を引き起こす可能性があります。細胞の浸透圧濃度は、細胞内のさまざまなイオン種、多くのタンパク質、およびその他の有機化合物の濃度の合計です。これが細胞外の浸透圧濃度よりも高い場合、浸透によって水が細胞内に流入します。これにより、細胞が膨張して溶解します。Na ⁺ - K ⁺ポンプは、イオンの適切な濃度を維持するのに役立ちます。さらに、細胞が膨張し始めると、ポンプが感受性を持つ細胞内のNa ⁺ - K ⁺濃度が変化するため、Na ⁺ - K ⁺ポンプが自動的に活性化されます。^{[ 13 ]}

過去 10 年間で、多くの独立した研究室が、この膜タンパク質は古典的なイオン輸送に加えて、タンパク質チロシンリン酸化の調節を介して細胞外ウアバイン結合シグナルを細胞内に伝達できることを実証しました。たとえば、ある研究では、活動状態と夏眠状態を比較して、陸生カタツムリOtala lacteaの足の筋肉と肝膵臓におけるNa ⁺ /K ^{+ -ATPase の機能を調査しました。 [ 14 ]}彼らは、可逆的リン酸化が、夏眠中のO. lacteaにおける異化経路による ATP 生成速度とこのイオンポンプによる ATP 使用の協調手段を制御できると結論付けました。ウアバインによって引き起こされるタンパク質リン酸化イベントを介した下流シグナルには、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）シグナルカスケードの活性化、ミトコンドリア活性酸素種（ROS）の産生、および異なる細胞内コンパートメントにおけるホスホリパーゼC（PLC）とイノシトール三リン酸（IP3）受容体（IP3R）の活性化が含まれる。^{[ 15 ]}

タンパク質間相互作用は、Na ⁺ - K ⁺ポンプを介したシグナル伝達において非常に重要な役割を果たします。例えば、Na ⁺ - K ⁺ポンプは、非受容体型チロシンキナーゼであるSrcと直接相互作用して、シグナル伝達受容体複合体を形成します。^{[ 16 ]} Src は最初はNa ⁺ - K ⁺ポンプによって阻害されます。しかし、その後のウアバイン結合により、Src キナーゼドメインが解放され、活性化されます。このシナリオに基づいて、Na ⁺ - K ⁺ポンプ由来のペプチド Src 阻害剤である NaKtide が、機能的なウアバイン-Na ⁺ - K ⁺ポンプを介したシグナル伝達として開発されました。^{[ 17 ]} Na ⁺ - K ⁺ポンプは、アンキリン、IP3R、PI3K、PLCγ1、およびコフィリンとも相互作用します。^{[ 18 ]}

Na ⁺ - K ⁺ポンプは、小脳プルキンエニューロン^{[ 19 ]}、副嗅球僧帽細胞^{[ 20 ]}、およびおそらく他のニューロンタイプの固有の活動モードを制御および設定することが示されています。 ^{[ 21 ]}このことから、このポンプは単にイオン勾配の恒常性維持のための「ハウスキーピング」分子ではなく、小脳および脳における計算要素である可能性があることが示唆されます。^{[ 22 ]}実際、Na ⁺ - K ⁺ポンプの変異は、急速に発症するジストニア・パーキンソン症候群を引き起こし、その症状は小脳計算の病理であることを示しています。^{[ 23 ]}さらに、生きたマウスの小脳におけるNa ⁺ - K ⁺ポンプのウアバインによるブロックは、運動失調とジストニアを引き起こします。^{[ 24 ]}アルコールは小脳のナトリウム-カリウムポンプを阻害し、これが小脳の計算と身体の協調を損なう原因であると考えられる。^{[ 25 ] [ 26 ]}ヒトの脳の有髄軸索におけるNa ⁺ - K ⁺ポンプの分布は、以前考えられていたように節軸索膜内ではなく、節間軸索膜に沿っていることが実証されている。 ^{[ 27 ]} Na ⁺ - K ⁺ポンプの機能不全は、てんかんや脳奇形など、さまざまな疾患と関連付けられている。^{[ 28 ]}

Na ⁺ /K ⁺ -ATPase はcAMPによってアップレギュレーションされる。^{[ 30 ]}したがって、cAMP の増加を引き起こす物質はNa ⁺ /K ⁺ -ATPase をアップレギュレーションする。これには、G s 共役型 GPCR のリガンドが含まれる。対照_的に、cAMP の減少を引き起こす物質はNa ⁺ /K ⁺ -ATPase をダウンレギュレーションする。これには、 G _i共役型 GPCRのリガンドが含まれる。注: 初期の研究では逆の効果が示されていたが、追加の複雑な要因により、後に不正確であることが判明した。

Na ⁺ /K ⁺ -ATPaseは、IP6K1によって生成される細胞内シグナル伝達分子であるイノシトールピロリン酸5-InsP7によって内因的に負に制御され、 PI3K p85αの自己阻害ドメインを解除してエンドサイトーシスと分解を促進します。^{[ 31 ]}

Na + /K ⁺ -ATPase も可逆的リン酸化によって調節される。研究によると、夏眠中の動物では、Na ⁺ /K ^{+ -ATPase はリン酸化された低活性型である。Na +} /K ⁺ -ATPaseの脱リン酸化により、^高活性型に回復させることができる。^{[ 14 ]}

Na ⁺ /K ⁺ -ATPaseは、外因的に薬物を投与することで薬理学的に修飾することができる。その発現は、甲状腺ホルモンであるトリヨードチロニンなどのホルモンによっても修飾することができる。^{[ 14 ] [ 32 ]}

例えば、心筋細胞の膜に存在するNa ⁺ /K ⁺ -ATPaseは、心臓の収縮力を高めることで心臓の機能を改善するために使用される強心薬（例えばジゴキシンやウアバイン）の重要な標的である。

筋肉の収縮は、静止時の細胞内Ca2 ⁺濃度の100～10,000倍の濃度に依存しており、これは筋細胞の筋小胞体からのCa2 ⁺放出によって引き起こされます。筋肉収縮直後、細胞内Ca2 ⁺濃度は細胞膜の輸送酵素と筋小胞体のカルシウムポンプによって速やかに正常濃度に戻され、筋肉が弛緩します。

ブラウシュタイン仮説^{[ 33 ]}によれば、この輸送酵素（Na ⁺ /Ca2 ⁺交換体、NCX）は、 Na ⁺ -K ⁺ポンプによって生成されたNa勾配を利用して細胞内空間からCa2 ^+を除去するため、 Na ⁺ -K +ポンプの速度を遅くすると、筋肉内のCa2 ⁺レベルが恒久的に上昇し、これ^がジゴキシンなどの心臓配糖体の長期的な変力作用のメカニズムである可能性がある。この仮説の問題点は、ジギタリスの薬理学的濃度では、Na/K-ATPase分子の5%未満、特に心臓および動脈平滑筋のα2アイソフォーム（Kd _{= 32 nM）が阻害され、細胞内}Na ⁺濃度に影響を与えるには不十分であることである。しかし、イオン輸送を担う形質膜のNa/K-ATPase集団とは別に、カベオラにはジギタリス受容体として機能し、 EGF受容体を刺激する別の集団が存在する。^{[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]}

心疾患などの特定の状況では、薬理学的手段によってNa ⁺ /K ⁺ -ATPaseを阻害する必要がある場合があります。心疾患の治療によく用いられる阻害剤はジゴキシン（強心配糖体）であり、これは基本的に「リン酸化状態のカリウムに結合する酵素の細胞外部分、すなわちカリウムを細胞内に輸送する部分」に結合します^{[ 38 ]。}この重要な結合が起こると、αサブユニットの脱リン酸化が起こり、心疾患の影響が軽減されます。Na + /K ⁺ -ATPaseの阻害によって細胞内のナトリウム濃度が上昇し始め^、最終的にナトリウム-カルシウム交換体を介して細胞内カルシウム濃度が上昇します。このカルシウム濃度の上昇により、収縮力が増強されます。心臓が体に必要な量の血液を十分に送り出せない患者の場合、ジゴキシンの使用は一時的にこれを克服するのに役立ちます。