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| コネキシン | |||||||||
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 コネキシン 26 ドデカマー。ギャップ結合は、12 個の同一のコネキシン タンパク質で構成され、各細胞の膜に 6 個ずつあります。これらの 6 つのユニットはそれぞれ、膜を 4 回通過する単一のポリペプチドです (4 回膜貫通タンパク質と呼ばれます)。 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | コネキシン | ||||||||
| パム | PF00029 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| プロサイト | PDOC00341 | ||||||||
| TCDB | 1.A.24 | ||||||||
| OPMスーパーファミリー | 194 | ||||||||
| OPMタンパク質 | 2zw3 | ||||||||
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コネキシン( Cx ) (TC# 1.A.24) またはギャップ結合 タンパク質は、構造的に関連する膜貫通タンパク質であり、集まって脊椎動物のギャップ結合を形成します。全く異なるタンパク質ファミリーであるイネキシンが無脊椎動物でギャップ結合を形成します。[1]各ギャップ結合は、2 つのヘミチャネル、またはコネクソンで構成されます。コネクソンは、コネキシンのホモまたはヘテロ六量体配列で構成され、一方の細胞膜のコネクソンは、近接する反対側の細胞の膜のコネクソンと端から端までドッキングします。ヘミチャネルは 6 つのコネキシンサブユニットで構成され、各サブユニットは 4 つの膜貫通セグメントで構成されています。ギャップ結合は、心筋の協調的脱分極、適切な胚発生、および微小血管における伝導応答など、多くの生理学的プロセスに不可欠です。コネキシンには、細胞骨格や細胞移動に関連するチャネルに依存しない機能もあります。[2]これらの理由から、コネキシンをコードする遺伝子の変異は機能異常や発達異常を引き起こす可能性があります。
命名法
コネキシンは一般に分子量に従って命名されます。たとえば、Cx26 は 26 kDa のコネキシン タンパク質です。競合する命名法はギャップ ジャンクション タンパク質システムで、コネキシンは α (GJA) および β (GJB) 形式で分類され、追加のコネキシンは C、D、および E グループにグループ化され、識別番号が続きます。たとえば、GJA1 はCx43 に対応します。エルシノアでのギャップ ジャンクション会議 (2007 年) での投票の後、コミュニティはコネキシンをコードする遺伝子に GJ 命名法システムを使用することに合意しましたが、コードされるタンパク質については、オーソログ タンパク質の番号付けにヒト タンパク質の重量を使用するコネキシン命名法を維持することを希望しました。
構造
コネキシンには、主に構造化されていない C および N 細胞質末端、細胞質ループ (CL)、および 2 つの細胞外ループ (EL-1) と (EL-2) からなる 4 つの高度に秩序化された膜貫通セグメント (TMS) が含まれます。コネキシンは 6 つのグループに組み立てられて半チャネル、つまりコネクソンを形成し、その後 2 つの半チャネルが結合してギャップ結合を形成します。
ヒトCx26（GJB2としても知られる）によって形成されるギャップ結合チャネルの3.5Å解像度の結晶構造が公開されている。[3]密度マップは、2つの膜貫通ヘミチャネルと、各ヘミチャネルを形成する6つのプロトマーの4つのTMSの配置を示している。ヘミチャネルは、正に帯電した細胞質入口、漏斗、負に帯電した膜貫通経路、および細胞外空洞を特徴とする。漏斗の部分で孔が狭くなっているが、これはチャネルの壁を裏打ちする6つのアミノ末端ヘリックスによって形成され、チャネル入口での分子サイズの制限を決定する。
コネキシン遺伝子ファミリーは多様で、ヒトゲノムの配列では21のメンバーが特定されており、マウスでは20のメンバー（うち19は相同遺伝子ペア）が特定されている。通常、重量は25～60kDaで、平均長さは380アミノ酸である。さまざまなコネキシンはホモマーとヘテロマーの両方のギャップジャンクションに結合することが観察されており、それぞれが細孔伝導性、サイズ選択性、電荷選択性、電圧ゲーティング、化学ゲーティングなどの異なる機能特性を示す可能性がある。[4]
生合成と内部化
コネキシンの注目すべき点は、半減期がわずか数時間と比較的短いことです。[5]その結果、コネキシンは合成され、置き換えられる動的なサイクルが存在します。この短い寿命により、子宮筋層などでより細かく制御された生理学的プロセスが発生することが示唆されています。
核から膜へ
コネキシンはリボソームによって翻訳される際に、小胞体（ER）の膜に挿入される。 [6]コネキシンはERで適切に折り畳まれ、2つの細胞外ループEL-1とEL-2が形成される。また、コネキシン分子のヘミチャネルへのオリゴマー化が始まるのもERであり、このプロセスはUR-ゴルジ中間区画でも継続される可能性がある。[5]これらのヘミチャネルの配置は、ホモタイプ、ヘテロタイプ、およびヘテロタイプとヘテロマーの組み合わせである可能性がある。ERを出てERGICを通過した後、折り畳まれたコネキシンは通常、シスゴルジネットワークに入る。 [7]ただし、Cx26などの一部のコネキシンはゴルジとは独立して輸送される可能性がある。[8] [9] [10] [11] [12]
ギャップジャンクションアセンブリ
細胞の細胞膜に挿入された後、ヘミチャネルは脂質二重層内を自由に拡散します。[13]ヘミチャネルは、主にカドヘリンなどの特定のタンパク質の助けを借りて、隣接細胞のヘミチャネルとドッキングしてギャップ結合を形成します。[14]最近の研究では、接着結合とギャップ結合の間にコミュニケーションが存在することが示されており、[15]これまで考えられていたよりも高いレベルの調整があることを示唆しています。
関数
コネキシンのギャップ結合は脊椎動物にのみ見られますが、機能的に類似している（ただし遺伝的には無関係）タンパク質のグループであるイネキシンが無脊椎動物種のギャップ結合を担っています。イネキシンの相同分子種は脊索動物でも特定されていますが、ギャップ結合を形成する能力はもうありません。代わりに、これらのタンパク質によって形成されるチャネル（パネキシンと呼ばれる）は、細胞内と細胞外の区画を接続する非常に大きな膜貫通孔として機能します。
中枢神経系内では、ギャップ結合が前駆細胞、ニューロン、グリア細胞間の電気的結合を提供する。特定のコネキシンノックアウトマウスを用いた研究では、細胞結合が視覚シグナル伝達に不可欠であることが明らかになった。網膜では、周囲の光レベルがギャップ結合チャネルによって提供される細胞結合に影響を与え、さまざまな照明条件に視覚機能を適応させる。細胞結合は、コネキシンの発現を含むいくつかのメカニズムによって制御されている。[17]
Decrock らは、コネキシンとパネキシンが組織内の以下の細胞機能に影響を与えることができるマルチレベル プラットフォームについて論じています。(1) コネキシン ギャップ結合チャネル (GJC) は、小分子の直接的な細胞間通信を可能にします。(2) コネキシン ヘミチャネルとパネキシン チャネルは、オートクリン/パラクリン シグナル伝達経路に寄与します。(3) これらのタンパク質の異なる構造ドメインは、細胞間接着、細胞骨格との相互作用、細胞内シグナル伝達経路の活性化など、チャネルに依存しない機能を可能にします。 [18]このように、コネキシンとパネキシンは、成熟した CNS におけるシナプス伝達と可塑性、グリア シグナル伝達、血管運動制御、細胞運動、血液脳関門の完全性など、脳の発達と神経グリア血管ユニットの特定のプロセスに多面的に寄与しています。[18] [2]
基質特異性
異なるコネキシンは、溶質に対して異なる特異性を示す可能性がある。例えば、アデノシンはCx32によって形成されたチャネルを約12倍よく通過するが、AMPとADPは約8倍、ATPは300倍以上もCx43によって形成されたチャネルをうまく通過する。したがって、アデノシンにリン酸を加えると、その相対的な透過性がCx32によって形成されたチャネルからCx43によって形成されたチャネルにシフトすると思われる。細胞のエネルギー状態はコネキシンの発現とチャネル形成によって制御できるため、これは機能的な結果をもたらす可能性がある。[19]
輸送反応
コネキシンのギャップ結合によって触媒される輸送反応は次のとおりです。
- 小分子（細胞 1 細胞質）⇌ 小分子（細胞 2 細胞質）
ヒトコネキシンと臨床的意義
ギャップ結合は、心筋の協調的脱分極、適切な胚発生、微小血管における伝導反応など、多くの生理学的プロセスに不可欠です。このため、さまざまなコネキシンアイソフォームの欠失または変異により、特徴的な表現型と病状が生成されます。[31] Cx43の変異は主に眼歯指異形成に関連していますが、Cx47の変異はペリツァウス・メルツバッハ様疾患およびリンパ浮腫に関連しています。Cx40の変異は主に心房細動に関連しています。Cx37の変異はまだ説明されていませんが、Cx37遺伝子の多型は動脈疾患の発症に関係していることが示唆されています。[32] [33]
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出典
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外部リンク
ウィキメディア・コモンズのコネキシン関連メディア- 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)におけるコネキシン