慢性骨髄性白血病

慢性骨髄性白血病
その他の名前	慢性骨髄性白血病、慢性顆粒球性白血病（CGL）
蛍光 in situ ハイブリダイゼーション(FISH)で観察されたフィラデルフィア染色体。
専門	血液学および腫瘍学
頻度	298,000（2015年）[1]
死亡者（数	32,200（2015年）[2]

慢性骨髄性白血病( CML ) は、慢性骨髄性白血病とも呼ばれ、白血球の癌です。骨髄中の骨髄細胞の増加と無秩序な増殖、および血液中のこれらの細胞の蓄積を特徴とする白血病の一種です。 CML は、成熟した顆粒球(好中球、好酸球、好塩基球) とその前駆細胞の増殖が認められるクローン性骨髄幹細胞疾患です。好塩基球の特徴的な増加は臨床的に重要です。 CML は、フィラデルフィア染色体と呼ばれる特徴的な染色体転座に関連する骨髄増殖性腫瘍の一種です。

CMLは主にチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）と呼ばれる標的薬で治療され、2001年以降、長期生存率が劇的に改善されました。これらの薬は、この病気の治療に革命をもたらし、以前の化学療法薬と比較して、ほとんどの患者が良好な生活の質を維持できるようにしています。西洋諸国では、CMLは成人の白血病全体の15〜25％、白血病全体の14％を占めています（CMLがあまり一般的ではない小児人口を含む）。^[3]

CMLの症状は診断時の病気の進行度によって異なり、場合によっては進行度を飛ばすことが知られています。^[4]

患者のほとんど（約90％）は、ほとんどの場合無症状である慢性期に診断されます。これらの場合、定期的な臨床検査で白血球数の増加により偶然診断されることがあります。また、肝脾腫を示唆する症状と、その結果として左上腹部の痛みを呈することもあります。脾臓の腫大により胃が圧迫され、食欲不振や体重減少を引き起こすことがあります。基礎代謝レベルの上昇により、軽度の発熱や寝汗を呈することもあります。^[4]

一部（<10%）は、出血、点状出血、斑状出血が最も多くみられる加速期に診断されます。^[4]これらの患者では、発熱は日和見感染の結果であることが最も一般的です。^[4]

患者によっては、急性転化期に最初に診断され、その症状としては発熱、骨痛、骨髄線維症の増加などがみられることが多い。^[4]

ほとんどの場合、CMLの明らかな原因は特定できません。^[5]

CMLは女性よりも男性に多く見られ（男女比1.4:1）、診断時の平均年齢は65歳と高齢者に多く見られます。^[5]広島と長崎の原爆被爆者のCML発症率は50倍高いことから、電離放射線への曝露がリスク要因であると考えられます。^[5]これらの人々のCML発症率は、曝露後約10年でピークに達するようです。^[5]

CMLは、明らかな遺伝子異常であるフィラデルフィア染色体として知られる染色体転座と関連付けられた最初の癌でした。この染色体異常は、1960年に米国ペンシルベニア州フィラデルフィアの2人の科学者、ペンシルベニア大学のピーター・ノーウェルとフォックスチェイス癌センターのデビッド・ハンガーフォードによって初めて発見され、記述されたため、このように名付けられました。^[6]

この転座では、2 つの染色体 (9 番目と 22 番目) の一部が入れ替わります。その結果、 22 番染色体のBCR (「ブレークポイント クラスター領域」) 遺伝子の一部が、9 番染色体のABL 遺伝子と融合します。この異常な「融合」遺伝子は、p210 または場合によっては p185 重量のタンパク質を生成します (p210 は 210 kDaタンパク質の略で、サイズのみに基づいてタンパク質を特徴付けるために使用される略語です)。abl はチロシン残基にリン酸基を追加できるドメイン(チロシン キナーゼ) を持っているため、bcr-abl融合遺伝子産物もチロシン キナーゼです。^{[7] [8]}

融合した BCR-ABL タンパク質は、インターロイキン 3beta(c) 受容体サブユニットと相互作用します。BCR-ABL 転写産物は継続的に活性であり、他の細胞メッセージングタンパク質による活性化を必要としません。次に、BCR-ABL は細胞周期を制御するタンパク質のカスケードを活性化し、細胞分裂を加速します。さらに、BCR-ABL タンパク質はDNA 修復を阻害し、ゲノム不安定性を引き起こし、細胞がさらなる遺伝子異常を発症しやすくなります。BCR-ABL タンパク質の作用は、慢性骨髄性白血病の病態生理学的原因です。BCR-ABL タンパク質の性質とチロシンキナーゼとしてのその作用についての理解が深まったことで、BCR -ABL タンパク質の活性を特異的に阻害する標的療法(最初のものはイマチニブ) が開発されました。これらのチロシンキナーゼ阻害剤はCMLの完全寛解を誘導することができ、bcr-ablがCMLの原因として重要であることを確認しています。^[8]

CMLは、全血球計算ですべての種類の顆粒球が増加していること（典型的には成熟骨髄細胞を含む）に基づいて疑われることが多い。好塩基球と好酸球はほぼ普遍的に増加しており、この特徴はCMLと類白血病反応を区別するのに役立つ可能性がある。骨髄生検はCMLの評価の一環として行われることが多く、CMLは、9番染色体のABL1遺伝子と22番染色体のBCR遺伝子を含む転座t（9;22）（q34;q11.2）を検出する細胞遺伝学的検査によって診断される^。[9]この転座の結果、染色体は相同染色体よりも小さく見え、この外観はフィラデルフィア染色体異常として知られている。したがって、この異常は通常の細胞遺伝学によって検出することができ、関与する遺伝子BCR-ABL1は蛍光in situハイブリダイゼーションやPCRによって検出することができる。^[10]

いわゆるPh陰性CML、またはフィラデルフィア染色体を検出できないCML疑いの症例については議論がある。実際、そのような患者の多くは、（9;22）転座を隠してしまう複雑な染色体異常を抱えていたり、通常の定期的な核型分析にもかかわらずFISHまたはRT-PCRで転座の証拠があったりする。 ^[11] BCR-ABL1融合の分子的証拠が検出されない患者の小さなサブセットは、臨床経過がCML患者とは異なる傾向があるため、未分化骨髄異形成/骨髄増殖性疾患に分類した方がよいかもしれない。^[12]

CMLは、血液塗抹標本で同様の外観を呈する白血病反応と区別する必要がある。^[10]

CML は、臨床的特徴と検査所見に基づいて 3 つの段階に分けられることが多い。介入がない場合、CML は通常慢性期に始まり、数年かけて加速期に進行し、最終的には急性転化期に至ります。急性転化期は CML の末期であり、臨床的には急性白血病のような症状を示します。薬物治療により、早期であれば通常この進行を止めることができます。慢性期から加速期および急性転化期への進行の要因の 1 つは、新しい染色体異常 (フィラデルフィア染色体に加えて) の獲得です。^[7]患者によっては、診断時にすでに加速期または急性転化期にある場合があります。^[10]

CML 患者の約 85% は、診断時に慢性期にあります。この段階では、患者は通常無症状であるか、疲労、左側の痛み、関節や股関節の痛み、腹部膨満感などの軽度の症状があるだけです。慢性期の期間はさまざまで、病気が診断された時期や使用された治療法によって異なります。治療を行わない場合、病気は加速期に進行します。^[10]臨床マーカーと個人のゲノムプロファイルに基づく正確な患者のステージングは​​、進行リスクに関する病歴の評価に有益であると考えられます。^[13]

加速期への移行を診断するための基準は多少異なりますが、最も広く使用されている基準は、MDアンダーソンがんセンターの研究者ら^[14]、ソカルら^[15] 、および世界保健機関[12]によって提唱された基準です。^{[16 ]} WHO基準^[17]はおそらく最も広く使用されており、チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）療法に対する反応に関する以下の血液学的/細胞遺伝学的基準または暫定基準の1つ以上が存在することで加速期を定義しています。

• 血液学的/細胞遺伝学的基準
  • 白血球数の増加が持続または増加している（> 10 × 10 ⁹ /L）、治療に反応しない
  • 治療に反応しない持続性または増大性の脾腫
  • 持続性血小板増多症（> 1000 × 10 ⁹ /L）、治療に反応しない
  • 治療とは無関係の持続性血小板減少症（< 100 × 10 ⁹ /L）
  • 末梢血中の好塩基球が20%以上
  • 末梢血および/または骨髄中の芽球が10～19%
  • 診断時のフィラデルフィア（Ph）染色体陽性（Ph+）細胞における追加のクローン染色体異常、いわゆる主要経路異常（第2のPh染色体、トリソミー8、同染色体17q、トリソミー19）、複雑な核型、および3q26.2の異常を含む
  • 治療中にPh+細胞に生じた新たなクローン染色体異常
• TKIに対する暫定的な反応基準
  • 最初のTKIに対する血液学的耐性（または完全な血液学的反応を達成できなかった場合）d
  • 2つの連続したTKIに対する耐性の血液学的、細胞遺伝学的、または分子学的兆候
  • TKI療法中にBCR-ABL1融合遺伝子に2つ以上の変異が発生する

上記のいずれかが認められる場合、患者は加速期にあるとみなされます。加速期は、病気が進行しており、急性転化への移行が差し迫っていることを示すため重要です。薬物治療は、進行期では効果が低下することがよくあります。^[12]

急性転化はCMLの進行の最終段階であり、急性白血病のように急速に進行し生存期間が短い。^[10] CML患者に以下のいずれかが認められる場合、急性転化と診断される。^[18]

• 血液または骨髄中の芽球が20%以上
• 髄外芽球増殖の存在

CMLの唯一の治癒的治療は骨髄移植または同種幹細胞移植である。^[19]これ以外に、CMLの治療にはチロシンキナーゼ阻害剤による治療、骨髄抑制療法または白血球除去療法（治療初期に白血球増多症に対抗するため）、脾臓摘出およびインターフェロンアルファ-2b治療の4つの主要な治療法がある。^[19] CML患者の年齢中央値が高いため、妊婦にCMLが見られることは比較的まれであるが、それにもかかわらず、慢性骨髄性白血病は妊娠中いつでもサイトカインインターフェロン アルファを用いて比較的安全に治療することができる。^[20]

過去には、慢性期のCMLの治療には代謝拮抗薬（シタラビン、ヒドロキシウレアなど）、アルキル化剤、インターフェロンアルファ2b、ステロイドが使用されていましたが、2000年代以降は、フィラデルフィア染色体転座によって引き起こされる恒常的に活性化されたチロシンキナーゼ融合タンパク質であるBCR-ABLを特異的に標的とするBcr-Ablチロシンキナーゼ阻害剤^[21]に置き換えられました。細胞傷害性抗腫瘍薬（標準的な抗癌剤）をチロシンキナーゼ阻害剤に置き換える動きがあるにもかかわらず、イマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤による治療中に遭遇する白血球数の増加を打ち消すために、ヒドロキシウレアが依然として使用されることがあります。このような状況では、白血病誘発作用が比較的少なく、したがって治療によって二次的な造血器悪性腫瘍が発生する可能性が比較的低いため、ヒドロキシウレアが好ましい骨髄抑制剤となる場合があります。^[22]インターフェロン/シタラビンの併用と、これらの新薬の最初のイマチニブを長期追跡調査で比較した国際研究であるIRISでは、チロシンキナーゼを標的とした阻害が既存の治療法よりも明らかに優れていることが実証されました。^[23]

この新しいクラスの薬剤の最初のものは、2001年に米国食品医薬品局（FDA）によって承認されたイマチニブメシル酸塩（グリベックまたはグリベックとして販売）でした。イマチニブは、成熟した白血球の安定した割合で正常な骨髄幹細胞集団の再増殖（細胞遺伝学的反応）を達成するのに十分なほど、大多数の患者（65〜75％）でCMLの進行を阻害することがわかりました。一部の白血病細胞（RT-PCRで評価）はほぼすべての患者で持続するため、治療は無期限に継続する必要があります。イマチニブの登場以来、CMLは標準的な治療で患者に通常の余命を与えることができる最初の癌になりました。^[24]

イマチニブ耐性を克服し、TK阻害剤への反応性を高めるために、4つの新しい薬剤が後に開発されました。1つめのダサチニブは、BCR-ABLタンパク質のより強力な阻害に加えて、さらにいくつかの発がん性タンパク質を阻害し、イマチニブに耐性または不耐容の人のCML治療薬として2007年に米国食品医薬品局（FDA）により承認されました。2つ目のTK阻害剤であるニロチニブも、同じ適応症でFDAにより承認されました。2010年には、ニロチニブとダサチニブも第一選択薬として承認され、このクラスの3つの薬剤が新たにCMLと診断された人の治療に使用できるようになりました。2012年には、ラドチニブがBCR -ABLタンパク質阻害における新しい薬剤のクラスに加わり、イマチニブに耐性または不耐容の人に対して韓国で承認されました。ボスチニブは、前治療に抵抗性または不耐容を示すフィラデルフィア染色体陽性（Ph+）慢性骨髄性白血病（CML）の成人患者の治療薬として、それぞれ2012年9月4日と2013年3月27日に米国FDAとEU欧州医薬品庁から承認を受けた。^[要出典]

アシミニブ（Scemblix）は2021年10月に米国で医療用として承認されました。^[25]

ダサチニブもニロチニブもイマチニブの作用に比べて大幅に改善された反応を生み出す能力があるが、BCR-ABL1 の構造で発生する T315I 変異 (言い換えれば、315 番目のアミノ酸がトレオニン残基からイソロイシン残基に変異する)として知られる特定の変異によって引き起こされる薬剤耐性を克服できなかった。^[要出典]その結果、CML の治療に 2 つのアプローチが開発された。

2007年、ケムジェネックス社は、イマチニブが効かずT315Iキナーゼドメイン変異を示した患者に皮下投与される非BCR-ABL標的薬オマセタキシンの使用を調査した非盲検第2/3相試験（CGX-635-CML-202）の結果を発表しました。 ^{[26] [27]}これは2014年まで継続中の試験です。 ^[28] 2012年9月、FDAは他の化学療法剤に耐性がある場合のCMLの治療薬としてオマセタキシンを承認しました。^{[29] [30]}

ARIAD Pharmaceuticals は独自に、第 1 世代および第 2 世代の TK 阻害剤の化学構造を応用して、新しい pan-BCR-ABL1 阻害剤を開発しました。この阻害剤は、T315I だけでなく、この腫瘍タンパク質の他のすべての既知の変異に対して (初めて) 有効性を示しました。この薬剤ポナチニブは、2012 年 12 月に、耐性または不耐性 CML 患者の治療薬として FDA の承認を取得しました。第 2 世代の TK 阻害剤と同様に、ポナチニブの使用を新たに診断された CML にも拡大するための早期承認が求められています。^{[引用が必要]}

2021年10月、米国食品医薬品局は、アロステリック結合を介してABL1ミリストイルポケット（STAMP）を特異的に標的とする初のTK阻害剤であるアシミニブ（Scemblix）を、慢性期CML患者の第三選択薬として承認した。^[31]

2005年には、病状が安定した患者を対象に、GM-CSFをアジュバントとしてBCR/ABL1 p210融合タンパク質をワクチン接種したところ、有望ではあるものの、結果がまちまちであることが報告されました。^[32]

チロシンキナーゼ阻害剤が登場する前は、CML患者の平均生存期間は診断時から約3～5年でした。^[3]

チロシンキナーゼ阻害剤の使用により、生存率は劇的に改善しました。2006年にイマチニブ（グリベック）を使用した553人の患者を追跡調査したところ、5年後の全生存率は89％でした。^[33]

2011年にイマチニブを使用して安定した細胞遺伝学的反応を達成した832人の患者を追跡調査したところ、8年後の全生存率は95.2%で、一般集団の生存率とほぼ同じでした。白血病の進行により死亡した患者は1%未満でした。^[24]

CMLは英国における白血病全体の8％を占め、2011年には約680人がこの病気と診断されました。^[34]

アメリカがん協会は、2014年に約5,980人の慢性骨髄性白血病患者が新たに診断され、約810人が死亡したと推定している。これは、新たに診断された白血病患者の10％強が慢性骨髄性白血病であることを意味する。この病気にかかる平均リスクは588人に1人である。この病気は女性よりも男性に多く、アフリカ系アメリカ人よりも白人に多い。診断時の平均年齢は64歳で、子供に見られることはまれである。^[35]

• 米国国立がん研究所における慢性骨髄性白血病の治療
• メルクマニュアルの慢性骨髄性白血病（CML）診断と治療プロフェッショナル版