J.ウィリアム・ハーバー

J.ウィリアム・ハーバー
2022年の港
生まれる	(1963-06-27) 1963年6月27日（61歳）
国籍	アメリカ人
母校	テキサス A&M 大学 テキサス州カレッジステーション ジョンズ・ホプキンス大学医学部 メリーランド州ボルチモア
受賞歴	視覚と眼科学研究協会コーガン賞 ポール・ヘンキンド記念賞、マキュラ協会
科学者としてのキャリア
フィールド	眼科腫瘍学、がん研究
機関	UT サウスウェスタン医療センター眼科部長

J. ウィリアム ハーバーは、アメリカの眼科医、眼腫瘍医、がん研究者です。ダラスにあるテキサス大学サウスウェスタン医療センターの眼科部長です。以前は、バスコム パーマー眼科研究所の副部長および眼腫瘍科長、マイアミ大学ミラー医学部のシルベスター総合がんセンターの基礎科学担当副部長を務めていました。

ハーバーの臨床診療は、眼内腫瘍（眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫、リンパ腫、その他の腫瘍を含む）に重点を置いています。ハーバーの研究分野には、癌の遺伝学とゲノミクスが含まれ、予後バイオマーカー、転移のメカニズム、分子標的療法に重点を置いています。ハーバーは、招待された科学講演を300回以上行い、査読を受けた科学論文や本の章を200以上出版しています。ハーバーは、セントルイスのワシントン大学医学部に眼腫瘍学サービスを設立し、そこでポール・A・シビス眼科学および視覚科学の特別教授を務めました。^{[1] [2] [3]}

ハーバー氏はテキサス州ダラス出身。ヒルクレスト高校を卒業後、テキサスA&M大学で生化学の学士号を取得し、同大学を卒業した。その後、メリーランド州ボルチモアのジョンズ・ホプキンス大学医学部に進学し、がん生物学に強い関心を持つようになった。1990年に医学部を卒業し、フィラデルフィアのウィルス眼科病院で眼科研修医として勤務、バスコム・パーマー眼科研究所で硝子体網膜疾患および手術の臨床フェローシップを修了、カリフォルニア大学サンフランシスコ校で眼腫瘍学フェローシップを修了した。

ハーバー氏はセントルイスのワシントン大学で助教授の職に就き、16年間在籍し、ポール・A・シビス眼科学特別教授、医学教授、細胞生物学・生理学教授に昇進した。2012年、マイアミ大学のバスコム・パーマー眼科研究所およびシルベスター総合がんセンターに眼科学、生化学、分子生物学の教授として採用された。バスコム・パーマーではトランスレーショナル・リサーチ担当副委員長、超音波検査および臨床研究ユニットの医療ディレクター、眼腫瘍学ディレクター、シルベスターでは基礎研究担当副ディレクターを務めた。バスコム・パーマー眼腫瘍学フェローシッププログラムを設立し、フェローシップディレクターを務めた。

ハーバーはテキサス A&M 大学の学部生時代に研究に強い関心を抱き、エドワード・ハリス博士の研究室で銅タンパク質セルロプラスミンの働きを研究しました。ジョンズ・ホプキンス大学の医学部在学中、メリーランド州ベセスダにあるハワード・ヒューズ医学研究所–国立衛生研究所 (HHMI–NIH) 研究員プログラムに受け入れられ、ジョン・ミナ博士の国立がん研究所の研究室で研究を行いました。この研究は、ハーバーが第一著者として 1988 年にScience誌に発表した画期的な発見につながりました。これまで、発見された最初の腫瘍抑制遺伝子である網膜芽細胞腫遺伝子の変異は、まれな眼がんである網膜芽細胞腫に限定されると考えられていました。しかし、ハーバーと共著者らは、この遺伝子は一般的な形態の肺がんでよく変異することを示しました。この発見により、網膜芽細胞腫の腫瘍抑制経路が、大多数のヒト癌における共通の変異標的であるという認識が高まりました。^[4]

ハーバーは1996年にワシントン大学に着任し、分子腫瘍学の博士研究員として3年間研究トレーニングプログラムに参加しました。その結果、網膜芽細胞腫タンパク質は連続的なリン酸化反応によって制御されていることを示す論文をCell誌に第一著者として発表しました。この発見はその後、タンパク質結晶構造解析やその他の研究によって裏付けられ、一部の癌細胞が網膜芽細胞腫タンパク質を変異ではなくリン酸化反応によって不活性化する仕組みを説明するのに役立ちました。^[5]

2000 年代初頭、ハーバーの研究の焦点はぶどう膜黒色腫に移り、この研究でハーバーは、これらの癌のうちどれが眼に局在し (クラス 1 プロファイル)、どれが転移するか (クラス 2 プロファイル) を非常に正確に予測する遺伝子発現プロファイルを発見しました。この発見に基づいて、ハーバーの研究グループは、高い技術的性能と予後精度を備えた非常に正確な臨床予後検査を開発しました。この検査の予後精度は、眼腫瘍学の分野でこれまでに実施されたこの種の検査としては最大規模の多施設前向き検証研究で検証されました。この研究では、遺伝子発現プロファイル検査が、TNM 分類で使用される従来の臨床特徴や 3 番染色体の状態よりも予後的に優れていることも実証されました。これらの特徴はいずれも、遺伝子発現プロファイル検査とは独立した予後情報を提供しませんでした。^[6]

その後、この検査はニューヨークタイムズの一面記事や[ ^7] CBSニュースサンデーモーニングの一部番組、その他のメディアで紹介され、Castle Biosciences社にライセンス供与され、同社はDecisionDx-UMという商標名で臨床使用のための検査を提供しています。

2010年、ハーバーはサイエンス誌に、ぶどう膜黒色腫における腫瘍抑制遺伝子BAP1の頻繁な変異を記述した画期的な論文の筆頭著者となった。これらの変異は転移と強く関連しており、この癌の転移の原因を研究する新たな道を開いた。^[8]

2012年、ハーバー研究室は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤が、高リスククラス2プロファイルを逆転させることで、ぶどう膜黒色腫の治療にも転用できることを発見しました。その後、この発見は、バスコム・パーマー眼科研究所とシルベスター総合がんセンターで、高リスクぶどう膜黒色腫患者におけるヒストン脱アセチル化酵素阻害剤ボリノスタットの使用を評価する革新的な臨床試験の基礎となりました。^[9]

2013年、ハーバーはネイチャー・ジェネティクス誌に、ぶどう膜黒色腫におけるスプライシング因子SF3B1の頻繁な変異を記述したもう一つの画期的な論文の筆頭著者となった。BAP1とは異なり、 SF3B1の変異はより良い臨床結果と関連していた。 ^[10]

2016年、ハーバー研究室は、癌精巣抗原PRAMEがぶどう膜黒色腫のもう一つの予後バイオマーカーであることを発見しました。PRAMEを発現するクラス1とクラス2のぶどう膜黒色腫はどちらも予後が悪いことが示されましたが、これらの腫瘍もPRAMEに対する免疫療法の対象となる可能性があります。^[11]

2018年、ハーバー研究室は次世代シーケンシングで解析されたブドウ膜黒色腫の数がこれまでで最も多いことを報告しました。Nature Communicationsに掲載されたこの報告では、従来の方法よりも2倍多くのBAP1変異を検出するカスタマイズされたバイオインフォマティクスパイプラインを作成し、スプライシング因子SF3A1、SRSF2、SRSF7、RBM10に新しいドライバー変異を発見し、新しいクローン性アルゴリズムを使用して、ブドウ膜黒色腫の標準的なゲノム異常はすべて、腫瘍の進化の比較的初期に発生することを明らかにしました。^[12]

2020年、ハーバー研究室はぶどう膜黒色腫の単一細胞配列データを初めて発表し、原発性および転移性腫瘍におけるこれまで認識されていなかった進化と微小環境の複雑さを示しました。また、この癌の主なチェックポイント分子としてLAG3を発見し、ぶどう膜黒色腫患者の免疫療法の新たな可能性を切り開きました。^[13]

ハーバーはNCI（国立がん研究所）から「ぶどう膜黒色腫の分子予測検査」と題する250万ドルの助成金を授与された。この研究には米国とカナダの約30のセンターが参加し、米国で毎年眼黒色腫と診断される患者の約半数が参加すると予想される。^[14]

• 小細胞肺がんでは網膜芽細胞腫遺伝子の変異がよく見られることが発見されました。
• 連続的なリン酸化イベントが網膜芽細胞腫タンパク質を不活性化するメカニズムを発見しました。
• ぶどう膜黒色腫の転移を予測する遺伝子発現プロファイルを発見。この発見は広く使用されている臨床予後検査の開発につながった。^[15]
• ぶどう膜黒色腫における腫瘍抑制遺伝子BAP1のドライバー変異を発見。これは転移と予後不良に関連している。^[8]
• ぶどう膜黒色腫におけるスプライシング因子SF3B1と他のスプライシング因子（SF3A1、SRSF2、SRSF7、RBM10）のドライバー変異を発見し、これらは中等度の予後と関連している。^{[10] [12]}
• 最初の生殖細胞系列BAP1変異とBAP1家族性癌症候群を発見した。^[8]
• ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤がBAP1変異の生化学的影響を逆転させ、ぶどう膜黒色腫の標的全身療法に役割を果たす可能性があることを発見した。^[16]
• ぶどう膜黒色腫の転移の危険因子としてバイオマーカーPRAMEを発見した。 ^[11]
• LAG3が免疫療法の潜在的な標的としてブドウ膜黒色腫における主要なT細胞チェックポイント分子であることを発見した。^[13]

2005 年、ハーバーは視覚と眼科学の研究協会 (ARVO) から、視覚科学の世界で最も将来有望な若手研究者に贈られるコーガン賞を受賞しました。2008 年には、マキュラ協会から「眼疾患の臨床治療に顕著な進歩をもたらす可能性の高い研究を行った 50 歳未満の個人」に贈られるローゼンタール賞を受賞しました。2012 年には、米国眼科学会からシニア功績賞を受賞しました。2013 年には、フロリダ眼科学会から「全国レベルで眼科学を医療専門家と連携、統合することにより、質の高い患者ケアに個人として貢献した」として、シャラー リチャードソン医学博士の医学功労賞を受賞しました。2014 年には、マキュラ協会から、優れた網膜研究に対してポール ヘンキンド記念賞を受賞しました。 2015年、彼は「遺伝子とゲノム研究における画期的な進歩」により、網膜研究財団/カイザー・グローバル賞を受賞した。

• マイアミ大学バスコム・パーマー眼科研究所