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| GM2ガングリオシドーシス | |
|---|---|
| 専門 | 内分泌学 |
GM2ガングリオシドーシスは、 β-ヘキソサミニダーゼという酵素の欠損により生じる3つの関連遺伝性疾患のグループです。この酵素は、ガングリオシドと呼ばれる脂肪酸誘導体の生分解を触媒します。[1]これらの疾患は、テイ・サックス病、AB変異型、サンドホフ病という個別の名前でよく知られています。
ベータヘキソサミニダーゼはリソソームに存在する重要な加水分解酵素で、脂質を分解します。ベータヘキソサミニダーゼが正常に機能しなくなると、脂質が脳の神経組織に蓄積し、問題を引き起こします。ガングリオシドは、脳の発達に伴い、幼少期に急速に生成され、生分解されます。まれに後期発症するタイプを除き、GM2ガングリオシドーシスは致命的です。[1]
これら 3 つの疾患はいずれも一般人口ではまれです。テイ・サックス病は、 1960 年代後半から 1970 年代前半にかけて TSD の酵素アッセイ検査が発見され開発され、医療遺伝学における最初の「マス スクリーニング」ツールの 1 つが提供されたため、公衆衛生モデルとして有名になりました。この検査は、すべての常染色体遺伝子疾患を理解し、予防するための研究および公衆衛生モデルとなりました。[2] [3]
テイ・サックス病、AB 変異型、サンドホフ病は、同じ代謝経路の障害に関連し、同じ結果をもたらすため、1 つの疾患として簡単に一緒に定義できたかもしれません。多くの遺伝性疾患の分類と命名は歴史を反映しています。なぜなら、ほとんどの疾患は、遺伝子診断が利用可能になる前に、生化学と病態生理学に基づいて最初に観察され、分類されたからです。しかし、3 つの GM2 ガングリオシドーシスは別々に発見され、命名されました。それぞれが、酵素の活性化に必要なサブユニット内の異なる分子障害点を表しています。
テイ・サックス病
テイ・サックス病は、生後6か月頃から始まり、通常は4歳までに死に至る神経細胞と精神的・身体的能力の進行性劣化を引き起こす、まれな常染色体劣性遺伝性疾患です。GM2ガングリオシドーシスの中で最も一般的です。この疾患は、脳の神経細胞に有害な量の細胞膜ガングリオシドが蓄積することで発生し、最終的に細胞の早期死につながります。[4]
サンドホフ病
サンドホフ病は、脳と脊髄の神経細胞の進行性破壊を引き起こす、まれな常染色体劣性代謝疾患です。この疾患は、リソソーム酵素β-N-アセチルヘキソサミニダーゼAおよびBに重要なHEXB遺伝子の5番染色体の変異によって起こります。サンドホフ病は、臨床的にはテイ・サックス病と区別がつきません。最も一般的な形態である乳児サンドホフ病は、通常、幼児期までに死亡します。[5]
AB変異体
GM2ガングリオシドーシス、AB変異型は、脳と脊髄の神経細胞の進行性破壊を引き起こす、まれな常染色体劣性代謝障害です。GM2A遺伝子の変異がAB変異型の原因となります。GM2A遺伝子は、GM2活性化因子と呼ばれるタンパク質を作るための指示を提供します。このタンパク質は、ベータヘキソサミニダーゼAの正常な機能に必要な補因子です。この病気は通常、幼児期までに致命的です。[6]
処理
GM2ガングリオシドーシス（テイ・サックス病およびサンドホフ病）の治療には承認された治療法はありません。[7] GM2ガングリオシドーシス疾患の現在の標準治療は支持療法に限られており、十分な栄養と水分補給を目的としています。[8]
この支持療法により、GM2 に罹患した人々の生活の質が大幅に改善される可能性があります。治療チームには、神経学、呼吸器学、消化器学、精神科医、整形外科、栄養学、理学療法、作業療法の専門家が含まれる場合があります。[要出典]
N-アセチルロイシン
N-アセチルロイシンは経口投与される修飾アミノ酸であり、IntraBio Inc（オックスフォード、英国）によって複数の稀少および一般的な神経疾患の新しい治療薬として開発されている。[9]
N-アセチルロイシンは、GM2ガングリオシドーシス（テイ・サックス病およびサンドホフ病）を含むさまざまな遺伝性疾患の治療薬として、米国食品医薬品局（FDA）[10] 、欧州医薬品庁（EMA ） [11]から複数の希少疾病用医薬品の指定を受けています。米国FDAは、GM2ガングリオシドーシスの治療薬として、IntraBioにN-アセチルロイシンの希少小児疾患指定を与えました。 [12]
テイ・サックス病とサンドホフ病の両患者を対象とした慈悲使用研究では、GM2ガングリオシドーシスに対するN-アセチルロイシンによる治療の臨床効果が実証されている[13] 。これらの研究ではさらに、この治療は忍容性が高く、安全性プロファイルも良好であることが実証されている。[要出典]
GM2ガングリオシドーシス（テイ・サックス病およびサンドホフ病）の治療に対するN-アセチル-L-ロイシンを検討する多国籍臨床試験が2019年に開始されました[14]。募集は継続中です。
IntraBioは、ニーマン・ピック病C型[15]および毛細血管拡張性運動失調症[16]の治療薬としてN-アセチル-L-ロイシンを用いた臨床試験も並行して実施している。N-アセチルロイシンの将来的な開発対象としては、レビー小体型認知症[17] 、筋萎縮性側索硬化症、むずむず脚症候群、多発性硬化症、片頭痛[18]などが考えられる。
参照
参考文献
- ^ ab マフラン DJ (1999-10-08)。 「GM2ガングリオシドーシスを引き起こす突然変異の生化学的影響」。Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - 疾患の分子基盤。1455 (2–3): 105–138。土井：10.1016/S0925-4439(99)00074-5。PMID 10571007。
- ^ O'Brien JS、Okada S、Chen A、Fillerup DL (1970)。「テイ・サックス病。血清ヘキサミニダーゼアッセイによるヘテロ接合体およびホモ接合体の検出」。ニューイングランド医学ジャーナル。283 (1): 15–20。doi : 10.1056 /NEJM197007022830104。PMID 4986776。
- ^ Kaback MM (2001). 「20. テイ・サックス病のスクリーニングと予防: 起源、最新情報、影響」。テイ・サックス病のスクリーニングと予防: 起源、最新情報、影響。遺伝学の進歩。第 44 巻。pp. 253–65。doi :10.1016/S0065-2660(01) 44084-3。ISBN 978-0-12-017644-1. PMID 11596988。
- ^ 「ガングリオシドーシスのバイオマーカー：BioGM1/BioGM2（BioGM1/GM2）（BioGM1/BioGM2）」。ClinicalTrials.govアーカイブ。NIH米国国立医学図書館。 2021年5月2日閲覧。
- ^ 「サンドホフ病」。Medline Plus。NIH米国国立医学図書館。 2021年5月2日閲覧。
- ^ Bley, Annette E. (2011年11月). 「乳児GM2ガングリオシドーシスの自然史」.小児科. 128 (5): e1233–e1241. doi :10.1542/peds.2011-0078. PMC 3208966. PMID 22025593 .
- ^ パターソン、マーク C. (2013 年 1 月 1 日)。「第 174 章 ガングリオシドーシス」。臨床神経学ハンドブック。113。エルゼビア: 1707–1708。2024年10 月 12 日閲覧。
- ^ Kaback, Michael M.; Desnick, Robert J. (1993). 「HEXA障害」。Adam, Margaret P.; Ardinger, Holly H.; Pagon, Roberta A.; Wallace, Stephanie E. (編)。ヘキソサミニダーゼA欠損症。ワシントン大学、シアトル。PMID 20301397。2019年8月1日閲覧。
{{cite book}}:|work=無視されました (ヘルプ) - ^ “IntraBio”. 2019年8月1日時点のオリジナルよりアーカイブ。2019年8月1日閲覧。
- ^ 「希少疾病用医薬品の指定と承認を検索」www.accessdata.fda.gov 。 2019年8月1日閲覧。
- ^ 匿名 (2018-09-17). 「EU/3/17/1949」.欧州医薬品庁. 2019年8月1日閲覧。
- ^ “IntraBio”. 2018年10月. 2019年8月1日時点のオリジナルよりアーカイブ。2019年8月1日閲覧。
- ^ 「テイサックスおよびサンドホフ患者におけるタンガニル」.手をつないで、テイ＝サックスとサンドホフ | Deutschland eV (ドイツ語) 。2019 年 8 月 1 日に取得。[永久リンク切れ ]
- ^ 「GM2ガングリオシス（テイ・サックス病およびサンドホフ病）に対するN-アセチル-L-ロイシン」。clinicaltrials.gov 。 2019年8月1日閲覧。
- ^ 「ニーマン・ピック病C型（NPC）に対するN-アセチル-L-ロイシン」。clinicaltrials.gov 。2019年8月1日閲覧。
- ^ 「毛細血管拡張性運動失調症に対するN-アセチル-L-ロイシン」。clinicaltrials.gov 。 2019年8月1日閲覧。
- ^ “IntraBio”. 2019年8月1日時点のオリジナルよりアーカイブ。2019年8月1日閲覧。
- ^ Strupp, Michael; Bayer, Otmar; Feil, Katharina; Straube, Andreas (2019-02-01). 「アセチル-dl-ロイシンによる前兆の有無にかかわらず片頭痛の予防的治療：症例シリーズ」。Journal of Neurology . 266 (2): 525–529. doi :10.1007/s00415-018-9155-6. ISSN 1432-1459. PMID 30547273. S2CID 56148131.
外部リンク
- ヘキソサミニダーゼ A 欠損症に関する GeneReview/NIH/UW のエントリ