依存症の脆弱性

依存症脆弱性とは、生涯にわたって依存症を発症する個人のリスクのことです。依存症を発症する遺伝的および環境的リスク要因は、人口によって異なります。 ^{[2] [4] [5]}遺伝的および環境的リスク要因はそれぞれ、個人の依存症発症リスクの約半分を占めます。^[2]エピジェネティック（遺伝形質）^[6]リスク要因が全体のリスクにどの程度寄与するかは不明です。^[4]遺伝的リスクが比較的低い個人であっても、長期間（数週間から数ヶ月など）にわたって十分に高用量の依存性薬物にさらされると、依存症になる可能性があります。^[2]言い換えれば、特定の状況下では誰でも物質使用障害を持つ個人になる可能性があります。依存症の傾向に作用するすべての要因を含め、依存症脆弱性の神経生物学の包括的な全体像を確立するための研究が進められています。

現在認められている研究では、一部の人々が依存症にかかりやすいことが示されており、薬物依存症への脆弱性の3つの要因基準が確立されています。遺伝的要因、環境的要因、および使用する薬物への反復曝露です。 ^[7]依存症にかかりやすいということは、ある個人が他の人よりも依存症を発症する可能性が高くなる要因があることを意味します。さらに、科学界では、依存症は単に神経受容体の感覚が鈍くなった結果ではなく、物質の使用と自己投与に関する長期にわたる関連記憶（または手がかり）の必然的な結果でもあると多くの人が同意しています。^[8]依存症に対する脆弱性には、生理学的要素と生物学的要素の両方があります。

^{依存症に関する神経生物学（神経系の解剖学、 [9]}生理学、病理学を扱う科学の一分野）の現代研究では、依存症の脆弱性の主な要因として遺伝学が指摘されている。依存症を発症する脆弱性の 40～60% は遺伝学によるものと推定されている。^{[10] [11]}特に、ドーパミン受容体のD ₂サブタイプという 1 つの遺伝子は、物質依存症との関連で長らく研究されてきた。D ₂受容体は、脳内で報酬と快感を生み出す化学物質ドーパミンに反応する。マウスを用いた研究では、このドーパミン受容体が欠損している人は、遺伝的に正常な人よりもアルコールを好み、その消費量が多いだけでなく、^[12]カンナビノイド受容体 CB ₁型のレベルも高くなることが現代研究で示されている。^[12]

これは、これらの遺伝的要因の両方が、脳内のアルコールとコカインの調節とドーパミンの正常な調節に協力して働いていることを示唆している。D2ドーパミン受容体のこの遺伝的欠陥を持つ人は_、ドーパミンの自然な「気分が良くなる」効果に対する受容性が低いため、これらの娯楽的な快楽/報酬を生み出す物質を求める可能性が高くなる可能性がある。^[12]この自然に発生する欠陥は、この分野全体で最も研究されている薬物乱用の遺伝的脆弱性の1つである。最近の研究では、GABAも依存症の脆弱性に関与していることがわかっている。アルコールを摂取すると、基本的な運動機能など、脳への影響を模倣することでGABAに影響する。^[13]

さらに、遺伝は個人の特性にも影響を与え、薬物実験、薬物継続使用、依存症、再発の可能性が高まる可能性があります。衝動性、報酬追求、ストレスへの反応などの個人の性格特性は、依存症への脆弱性を高める可能性があります。^[14]

依存症を発症する脆弱性を高める主な環境要因は、薬物の入手可能性です。さらに、社会経済的地位や家族関係の悪さが、アルコールやその他の薬物の使用開始および継続の要因となっていることが示されています。^[15]神経生物学は、環境要因と組み合わさった場合に依存症の脆弱性に影響を及ぼします。慢性的なストレス要因は、脳を危険な状態にする可能性があるため、脆弱性に寄与します。外部ストレス要因（経済的な懸念や家族の問題など）は、繰り返しさらされると、脳の生理機能に影響を及ぼす可能性があります。^[16]

慢性的なストレスやトラウマは神経適応効果を持つことがわかっています。脳は、ストレス要因によって生成されるコルチゾールの増加に適応するために、物理的に自分自身を「再配線」することができます。また、大量のストレスは前頭葉の機能を妨げ、大脳辺縁系線条体レベルの反応を増加させるという証拠もあります。これは、行動および認知制御の低下につながる可能性があります。^[16]さらに、薬物の繰り返し使用により脳が重度のストレスを受けると、生理学的に変化することが示されています。^{[8] [17]}この神経状態の低下は、依存症の永続化と回復の困難化に大きな役割を果たします。

薬物への繰り返しの曝露は、娯楽目的の薬物使用と慢性的な乱用を区別する決定要因の 1 つです。依存症に関する多くの神経生物学的理論では、薬物の繰り返しまたは継続的使用が依存症の発症経路であるとしています。たとえば、研究者は、依存症は目標指向の行動から習慣、そして最終的には強迫的な薬物の探求と摂取への移行の結果であると理論化しています。^{[18] [19]}

言い換えれば、薬物を繰り返し意図的に使用することは、最終的には依存症に関連する強迫的な薬物摂取や習慣的な薬物摂取に影響を及ぼす。別の理論では、薬物を繰り返し使用することで、個人は薬物関連の刺激に敏感になり、その結果、薬物に対する強迫的な動機と欲求が生じる可能性があると示唆している。^[20]

さらに、3つ目の神経生物学的理論では、薬物の反復使用後に生じる脳の報酬回路の変化が依存症の発症に寄与していることを強調しており、依存症は、依存症患者が病的な設定値ではあるが安定性を維持できるアロスタティック変化の進行として概念化されている。 ^[21] 経験依存的な神経可塑性は、反復薬物曝露の特徴であり、体内の薬物レベルの上昇による脳の適応を指す。^[22]この意味で、反復曝露は依存症に対する生理的脆弱性と行動的/心理的脆弱性の両方に該当する。

物質使用障害を発症するリスクを高める要因は数多くありますが、単一の脆弱性が依存症の発症を保証することはありません。この障害の発症は、多くの要因（遺伝、環境ストレス、薬物の使用開始と継続など）の組み合わせによって生じます。

これまでの研究では、思春期における早期の薬物使用のリスク増加が調査されている。この発達期における薬物使用のリスク増加に関連する要因は多数特定されており、その中には個人差（例：否定的な感情、危害回避の低下、達成意欲の低さ）、生物学的要因（例：遺伝的素因および神経発達）、環境要因（例：ストレスレベルの高さ、仲間の影響、薬物の入手可能性など）が含まれる^{[23] [24] [25]。ラットの研究では、}思春期は薬物を求める行動や依存症の発症に対して脆弱性が高まる時期であるという行動学的証拠が示されている。^[26]

脳の中脳辺縁系ドーパミン系は、思春期に再編成され、機能的変化を遂げます。ラットの研究では、運動機能の障害が最小限で、鎮静剤に対する感受性が最小限であるため、思春期の若者は成人よりも飲酒する傾向と能力があることが示されています。 ^[27]その結果、思春期の若者は薬物使用障害を発症しやすくなります。^[26]思春期の社会的、行動的、発達的要因は薬物を求める行動を促し、その結果として依存症を引き起こします。

エピジェネティック遺伝子とその産物（タンパク質など）は、環境の影響が個人の遺伝子に影響を及ぼす主要な構成要素である。^{[4]これらはまた、世代}を超えたエピジェネティック遺伝を担うメカニズムとしても機能する。これは、親の遺伝子に対する環境の影響が、子孫の関連する形質や行動表現型（環境刺激に対する行動反応など）に影響を及ぼす現象である。 ^[4]依存症では、エピジェネティックメカニズムが疾患の病態生理学において中心的な役割を果たす。 ^{[2]依存症中に依存性刺激に慢性的にさらされることで生じる}エピゲノムの変化の一部は、世代を超えて伝達され、今度は子供の行動（依存性薬物や自然報酬に対する子供の行動反応など）に影響を及ぼすことが指摘されている。^{[4] [28]}

世代を超えたエピジェネティックな遺伝に関係すると考えられているエピジェネティックな変化の一般的なクラスには、 DNA のメチル化、ヒストンの修飾、マイクロ RNAのダウンレギュレーションまたはアップレギュレーションが含まれます。^{[4]依存症に関しては、人間のさまざまな形態の依存症から生じる特定の}遺伝性エピジェネティックな変化と、これらのエピジェネティックな変化から人間の子孫に生じる対応する行動表現型を決定するために、さらなる研究が必要です。^{[4] [28]}動物研究による前臨床的証拠に基づくと、ラットの特定の依存症誘発性エピジェネティックな変化は親から子孫に伝達され、子孫が依存症を発症するリスクを低下させる行動表現型を生み出す可能性があります。^{[注 1] [4]}より一般的には、依存症誘発性エピジェネティックな変化から派生し、親から子孫に伝達される遺伝性行動表現型は、子孫が依存症を発症するリスクを増加または減少させる可能性があります。^{[4] [28]}