歴史 アデノ随伴ウイルス（AAV）は、以前はアデノウイルス製剤の汚染物質と考えられていましたが、1960年代にピッツバーグ大学 のボブ・アチソンとNIH のウォレス・ロウの研究室で初めて デペンドパルボウイルス として同定されました。その後、ヒトを対象とした血清学的研究により、アデノウイルスやヘルペスウイルスなどのヘルパーウイルス に感染した人に存在するにもかかわらず、AAV自体は病気を引き起こさないことが示されました。 [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]
遺伝子治療における使用
利点と欠点 野生型 AAVは、いくつかの特徴から遺伝子治療研究者から大きな注目を集めている。その中でも特に重要なのは、ウイルスの明らかな病原性の欠如である。また、非分裂細胞にも感染でき、ヒト染色体19 の特定の部位（AAVS1と指定）に宿主細胞ゲノムに安定的に組み込まれる能力がある。[ 12 ] [ 13 ] この特徴により、ランダムな挿入や突然変異の脅威があり、場合によっては癌の発生につながるレトロウイルス よりも、ある程度予測可能となる。AAVゲノムは、前述の部位に最も頻繁に組み込まれるが、ゲノムへのランダムな組み込みはごくわずかである。しかし、遺伝子治療ベクターとしてのAAVの開発では、ベクターのDNA からrep とcap を除去することにより、この組み込み能力が排除されている。目的の遺伝子と、その遺伝子の転写を促進するプロモーターは、一本鎖ベクターDNAが宿主細胞のDNAポリメラーゼ複合体によって二本鎖DNAに変換された後、核内でコンカテマー 形成を助ける逆方向末端反復配列（ITR）の間に挿入される。AAVベースの遺伝子治療ベクターは、宿主細胞の核内で エピソーム コンカテマーを形成する。非分裂細胞では、これらのコンカテマーは宿主細胞の寿命の間そのまま残る。分裂細胞では、エピソームDNAは宿主細胞DNAとともに複製されないため、AAV DNAは細胞分裂によって失われる。[ 14 ] [ 14 ] 免疫原性も非常に低く、中和 抗体 の産生に限定されているようで、明確に定義された細胞毒性反応 は誘発しない。[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] この特徴は、静止細胞 に感染する能力と相まって、ヒト遺伝子治療 のベクターとしてアデノウイルス よりも優位性を示している。
AAV生産の主な方法は、治療遺伝子、AAV rep/cap遺伝子、およびヘルパーアデノウイルス遺伝子を搭載した3つのプラスミドを使用して HEK-293 細胞を一時的にトランスフェクションすることです。 [ 11 ] [ 18 ] [ 19 ]
ウイルスの使用にはいくつかの欠点がある。ベクターのクローニング能力は比較的限られており、ほとんどの治療遺伝子はウイルスの4.8キロベースのゲノム全体を置き換える必要がある。そのため、大きな遺伝子は標準的なAAVベクターでの使用には適さない。現在、限られたコーディング能力を克服するための選択肢が検討されている。
2つのゲノムのAAV ITRはアニーリングしてヘッド・トゥ・テール連結体を形成し、ベクターの容量をほぼ2倍にすることができる。スプライス部位の挿入により、転写産物からITRを除去することができる。[ 20 ] CRISPRは任意の目的部位への連続挿入を可能にする。最初のベクターは標的遺伝子座を認識し、目的遺伝子の半分を挿入する。次に2番目のベクターが半分挿入された部分を認識し、残りの半分を挿入する。[ 21 ] AAVの特殊な遺伝子治療上の利点から、研究者らは自己相補型アデノ随伴ウイルス（scAAV） と呼ばれるAAVの改変版を作成した。AAVはDNAの1本鎖をパッケージ化し、2本目の鎖が合成されるのを待つ必要があるのに対し、scAAVは互いに相補的な2本の短い鎖をパッケージ化する。2本目の鎖の合成を回避することで、scAAVはより迅速に発現できるが、注意点として、scAAVはAAVの既に限られた容量の半分しかコードできない。[ 22 ] 最近の報告では、scAAVベクターは一本鎖アデノウイルスベクターよりも免疫原性が高く、細胞傷害性Tリンパ球 のより強い活性化を誘導することが示唆されている。[ 23 ]
野生型ウイルス感染によって誘導される体液性免疫は一般的であると考えられている。しかし、このウイルスが持つ中和活性のため、最も一般的に使用されているAAV2血清型は、特定の用途においては有用性が制限される。そのため、現在進行中の臨床試験の大部分は、比較的免疫学的に特権的な臓器である脳へのAAV2の投与を伴う。脳内において、AAV2は神経細胞に強く特異的である。
FDA承認のAAV遺伝子治療製品 AAV（アデノ随伴ウイルス）を用いた遺伝子治療製品は、臨床試験の成功を経て世界市場に参入しました。以下の表は、FDA（ 米国食品医薬品局）の承認を受け、米国市場およびその他市場に参入している遺伝子治療製品の一覧です。
基礎生物学 多数の小型アデノ随伴ウイルスに囲まれた2つのアデノウイルス粒子（ネガティブ染色電子顕微鏡像、倍率約20万倍）
AAVゲノムは、正または負のセンスの1本鎖デオキシリボ核酸（ss DNA ）で構成されており、長さは約4.7キロベースです。ゲノムは、DNA鎖の両端にあるITRと、 rep とcapの2つの オープンリーディングフレーム （ORF）から構成されています。前者は、AAVライフサイクルに必要なRepタンパク質をコードする4つの重複する遺伝子から構成され、後者は、正二十面体対称のキャプシドを形成するために相互作用する キャプシド タンパク質VP1、VP2、およびVP3の重複するヌクレオチド配列を含んでいます。[ 43 ]
ITR配列 逆方向末端反復配列 (ITR) はそれぞれ 145 塩基から構成されています。その対称性からこのように名付けられ、AAV ゲノムの効率的な増殖に必要であることが示されています。[ 44 ] ヘアピンを形成する能力であり、これは、プライマー ゼ 非依存的な 2 番目の DNA 鎖の合成を可能にするいわゆる自己プライミングに寄与します。ITR は、AAV DNA の宿主細胞ゲノム (ヒトでは 19 番目の染色体) への組み込みとそこからの回収の両方に必要であることが示されており、[ 45 ] [ 46 ] カプセル化 と、完全に組み立てられたデオキシリボヌクレアーゼ 耐性 AAV 粒子の生成にも必要です。[ 47 ]
遺伝子治療に関しては、ITR は治療遺伝子の隣にシスで 必要とされる唯一の配列であるように思われます。構造タンパク質 ( cap ) とパッケージングタンパク質 ( rep ) は トランスで レポーター遺伝子 または治療遺伝子を含む組換え AAV (rAAV) ベクターを効率的に製造するための多くの方法が確立されました。しかし、ITR は効果的な複製とカプセル化にシスで必要とされる唯一の要素ではないことも発表されています。いくつかの研究グループは、 rep 遺伝子のコード配列内にシス作用性 Rep 依存性要素 (CARE)と呼ばれる配列を特定しました。CARE はシスに 存在すると複製とカプセル化を増強することが示されています。[ 48 ] [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ]
rep 遺伝子とRepタンパク質ゲノムの「左側」には、p5 と p19 と呼ばれる 2 つのプロモーター があり、そこから長さの異なる 2 つの重複したメッセンジャー リボ核酸 ( mRNA ) が生成されます。これらのそれぞれには、スプライシング されるかされないかのどちらかであるイントロン が含まれています。これらの可能性により、重複した配列を持つ 4 種類の mRNA、ひいては 4 種類の Rep タンパク質が合成されます。それらの名前は、キロダルトン (kDa) でのサイズを表しています。Rep78、Rep68、Rep52、Rep40。[ 52 ] ヘアピン に特異的に結合し、ヘアピン内の特定の領域 (末端解決部位と指定) で切断することができます。また、AAV ゲノムの AAVS1 特異的統合に必要であることが示されています。4 つの Rep タンパク質はすべて、ATPに結合し、 ヘリカーゼ 活性を持つことが示されています。また、p40プロモーター（後述）からの転写を上方制御するが、p5およびp19プロモーターの両方を下方制御することも示された。[ 46 ] [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ]
キャップ 遺伝子とVPタンパク質正のセンスを持つ AAV ゲノムの右側には、3 つのカプシドタンパク質、VP1、VP2、VP3、および 2 つの補助タンパク質、MAAP と AAP の重複する配列がコードされており、これらは p40 と指定された 1 つのプロモーターから開始されます。これらのタンパク質の分子量は、それぞれ 87、72、および 62 キロダルトンです。[ 57 ] 正二十 面体対称で 1:1:10 の比率で配置されており、[ 58 ] MDa です。[ 59 ] 構造は、 Xie、Bueらによって決定されました。 [ 60 ]
AAV2カプシドをリボン図 で示す。分かりやすくするため、後半部分は非表示にしている。中央には5回対称軸が1つ示されている。 cap遺伝子は 、アセンブリ活性化タンパク質（AAP）と呼ばれる追加の非構造タンパク質を生成します。このタンパク質はORF2から生成され、カプシドのアセンブリプロセスに不可欠です。[ 61 ]
3 つの VP はすべて 1 つの mRNA から翻訳されます。この mRNA が合成された後、2 つの異なる方法でスプライシングされる可能性があります。長いイントロンまたは短いイントロンのいずれかが切除され、2 つの mRNA プール、つまり 2.3 kb と 2.6 kb の長さの mRNA プールが形成されます。通常、特にアデノウイルスが存在する場合、長いイントロンが優先されるため、2.3 kb の長さの mRNA は、いわゆる「メジャー スプライス」を表します。この形式では、VP1 タンパク質の合成が始まる最初のAUG コドンが 切り取られ、VP1 タンパク質の合成全体のレベルが低下します。メジャー スプライスに残る最初の AUG コドンは、VP3 タンパク質の開始コドンです。ただし、同じオープン リーディング フレーム内のそのコドンの上流には、最適なコザック コンテキスト に囲まれた ACG 配列 (スレオニンをコード) があります。これは、VP1と同様に、実際にはN末端残基が追加されたVP3タンパク質であるVP2タンパク質の合成レベルが低いことにつながります。[ 62 ] [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ]
より大きなイントロンがスプライシング除去されることが優先され、主要なスプライスでは ACG コドンがはるかに弱い翻訳開始シグナルであるため、AAV 構造タンパク質が in vivo で 合成される比率は約 1:1:20 であり、これは成熟したウイルス粒子と同じです。[ 66 ] ホスホリパーゼA2 (PLA2) 活性を持つことが示されており、これはおそらく後期 エンドソーム からの AAV 粒子の放出に必要です。[ 67 ] らは 、VP2 と VP3 が正しいビリオンの組み立てに重要であると報告しました。[ 64 ] らは、 完全なウイルス粒子の形成と効率的な感染性には VP2 は不要であることを示し、VP2 は N 末端に大きな挿入を許容できるが、VP1 は許容できないことを示しました。これはおそらく PLA2 ドメインの存在によるものです。[ 68 ]
翻訳後修飾 ハイスループットオミクスアプローチを用いた最近の発見には、AAVカプシドが、カプシドタンパク質VP1、VP2、VP3全体にわたって、アセチル化 、メチル化、リン酸化 、脱アミド化、O-グリコサミノ酸修飾[ 69 ] [ 70 ] [ 71 ]
2013年に国際ウイルス分類委員 会によって2種類のAAVが認識されました。アデノ随伴性デペンドパルボウイルスA （旧AAV-1、-2、-3、-4）とアデノ随伴性デペンドパルボウイルスB （旧AAV-5）です。[ 72 ]
1990年代までは、AAVの生物学はほぼすべてAAV血清型2を用いて研究されていました。しかし、AAVはヒトや他の霊長類に広く蔓延しており、さまざまな組織サンプルからいくつかの血清型が分離されています。血清型2、3、5、6はヒト細胞で発見され、AAV血清型1、4、7～11は非ヒト霊長類サンプルで発見されました。[ 73 ] 血清型 が記載されており、11番目は2004年に発見されました。 [ 74 ] [ 73 ] [ 75 ]
その他の血清型 AAV2は様々なAAVベースの研究で最も人気のある血清型ですが、他の血清型の方が遺伝子導入ベクターとしてより効果的であることが示されています。AAV9はヒトの血液脳関門を通過し、AAV6は気道上皮細胞への感染において非常に優れているようです [ 92 ] [ 93 ] [ 94 ] [ 95 ] [ 96 ] [ 97 ] [ 98 ] [ 96 ] [ 95 ]
血清型によって、結合する受容体が異なる場合がある。例えば、AAV4とAAV5の形質導入は可溶性シアル酸 （これらの血清型ごとに異なる形態）によって阻害される可能性があり、[ 99 ] AAV5は血小板由来増殖因子 受容体を介して細胞に侵入することが示されている。[ 100 ]
合成血清型 臨床および研究目的の両方で、新しいAAV変異体を設計および改良するための多くの取り組みが行われてきました。このような改変には、特定の組織を標的とする新しい指向性や、免疫系による検出を回避するための表面残基の改変などが含まれます。特定の細胞を標的とする特定の組換えAAV （rAAV）株を選択することに加えて、研究者たちは、より洗練された標的にアプローチするために、特定のAAV株のハイブリッドを作成する手法であるAAVシュードタイピングも検討してきました。ハイブリッドは、ある株のキャプシドと別の株のゲノムを取り出すことによって作成されます。例えば、
AAV2とAAV5を混合し、指向性進化を経ることで、呼吸器系を標的とするウイルスを生成できる。[ 101 ] AAV2のゲノムとAAV5のキャプシドのハイブリッドであるAAV2/5は、ハイブリッド化されていないAAV2よりも脳細胞においてより高い精度と範囲を達成することができた。研究者たちは、ハイブリッドキャプシドを持つ株を作成することで、シュードタイピングの実験を続けている。[ 102 ] AAV-DJは8種類の異なるAAV株のハイブリッドカプシドを有しており、そのため、体の多くの領域にわたるさまざまな細胞に感染することができる。これは、指向性が限られた単一のAAV株にはない特性である。[ 102 ] 新しいAAV変異体を設計および改良するための他の取り組みには、臨床応用向けに特性が強化された新しいベクターを生成するためのウイルス変異体の祖先再構築 や、AAV生物学の研究が含まれます。[ 103 ] [ 104 ] [ 105 ]
免疫学 AAVは、ヒトにおいて免疫応答を誘発する能力が限られているように見えるため、遺伝子治療者にとって特に興味深い。この要因は、ベクターの形質導入効率にプラスの影響を与え、免疫関連病理 のリスクを低減するはずである。
AAVは疾患において既知の役割を担うとは考えられていない。[ 106 ] [ 107 ] [ 108 ] [ 109 ]
生まれつき AAVベクターに対する自然免疫応答は動物モデルで特徴づけられている。マウスへの静脈内投与は、炎症誘発性サイトカインの一過性産生と、肝臓への好中球およびその他の白血球の浸潤を引き起こし、注入 さ れ たウイルス 粒子の大部分が肝臓に隔離されるようである。可溶性因子レベルと細胞浸潤はともに6時間以内にベースラインに戻るようである。対照的に、より攻撃的なウイルスは24時間以上続く自然免疫応答を引き起こす。[ 110 ]
生体内研究では、AAVベクターがToll様受容体（TLR）9およびTLR2-MyD88経路と相互作用し、インターフェロンの産生を刺激することで自然免疫応答を誘発することが示されている。[ 111 ] [ 112 ]
体液性 過去の自然感染により、多くの人がAAVに対する既存の中和抗体（NAbs）を持っており、これが遺伝子治療への応用を著しく阻害する可能性がある。[ 113 ] [ 114 ]
このウイルスは、動物モデルおよびヒト集団において強力な体液性免疫を誘導することが知られており、ヒト集団では最大 80% の人が AAV2 に対して 血清陽性で あると考えられています。抗体は 中和作用を持つことが知られており、遺伝子治療用途では、投与経路によってはベクターの形質導入効率に影響を与えます。持続的な AAV 特異的抗体レベルに加えて、動物でのプライムブースト研究と臨床試験の両方から、B 細胞記憶も強力であることがわかります。[ 115 ] IgG 抗体は主に IgG1 および IgG2 サブクラスで構成され、IgG3 または IgG4 はほとんどまたは全く存在しないようです。[ 116 ]
感染サイクル AAV感染サイクルには、細胞への感染から新たな感染性粒子の産生まで、いくつかの段階がある。
細胞膜 への付着受容体介在性エンドサイトーシス エンドソーム輸送 後期エンドソーム またはリソソームからの脱出 核 への移行コーティング除去 AAVゲノムの二本鎖DNA複製形態の形成 rep 遺伝子の発現ゲノム複製 キャップ 遺伝子の発現、子孫ssDNA粒子の合成完全なウイルス粒子 の組み立て、そして感染細胞からの放出。 これらのステップの一部は、さまざまな種類の細胞で異なって見える可能性があり、それが部分的に、AAVの明確でかなり限定的なネイティブ指向性に寄与しています。ウイルスの複製は、細胞の現在の細胞周期 段階に応じて、同じ細胞タイプでも変化する可能性があります。[ 119 ]
アデノ随伴ウイルスの特徴は複製能の欠損であり、そのため感染していない細胞内では増殖できない。アデノ随伴ウイルスはヘルパーウイルスと共感染することで拡散する。新しいAAV粒子の生成に成功した最初のヘルパーウイルスはアデノウイルスであり、AAVという名称はこのウイルスに由来する。その後、AAVの複製はアデノウイルスゲノム由来の特定のタンパク質[ 120 ] [ 121 ] [ 122 ] UV 照射やヒドロキシ尿素などの遺伝毒性物質 [ 123 ] [ 124 ] [ 125 ] [ 126 ] [ 127 ]
効率的な子孫AAV粒子の生成に必要なアデノウイルス遺伝子の最小セットは、松下、エリンガーらによって発見された [ 120 ] エピソーム 形態で持続する。前者の場合、組み込みはRep78およびRep68タンパク質によって媒介され、組み込まれる領域を挟むITRの存在が必要である。マウスでは、AAVゲノムは骨格筋などの静止組織で長期間エピソーム形態（円形の頭尾結合構造）で持続することが観察されている[ 128 ] 。
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