5α-還元酵素2欠損症

5α-還元酵素2欠損症
その他の名前	5-α還元酵素欠損症、偽膣性会陰陰嚢尿道下裂[1] 5-α還元酵素2欠損による46,XY性分化障害[2]
生化学；テストステロン の生合成、5α-還元酵素欠損症の病理。
専門	医学遺伝学
原因	SRD5A2遺伝子の変異。[1]

5α-還元酵素2欠損症（5αR2D）は、酵素5α-還元酵素2型（5αR2）をコードする遺伝子であるSRD5A2の変異によって引き起こされる常染色体劣性 疾患です。この疾患はまれであり、遺伝的に男性にのみ影響を及ぼし、広範囲にわたります。

5αR2 は特定の組織で発現し、テストステロン(T)から5α-ジヒドロテストステロン(DHT) への変換を触媒します。DHT は、男性胎児の発達中の外性器と前立腺の性分化の過程で重要な役割を果たします。5αR2D は、5αR2 活性の障害の結果、DHT レベルが低下することで発生します。この欠陥により、明白な性器の曖昧さ、尿道下裂、小陰茎など、さまざまな表現型が発生します。影響を受けた男性は、思春期に典型的な男性的特徴(低い声、顔の毛、筋肉の塊)を発達させます。これは、思春期の男性化のほとんどの側面が DHT ではなくテストステロンによって引き起こされるためです。

性別割り当ての文脈におけるこの症状の管理は、困難で議論の多い分野です。診断の可用性、現地の法律、親の不安はすべて、治療の決定に影響します。

5αR2D を疾患として研究することは、男性の性分化における SRD5A2 遺伝子、5αR2 酵素、および DHT の生化学的特徴付けにおいて重要な役割を果たしてきました。

SRD5A2遺伝子の変異は、5α-還元酵素2欠損症（5αR2D）と呼ばれる46,XY性分化障害^{[3] （46,XY DSD）を引き起こす可能性がある。変異は常染色体劣性遺伝形式で受け継がれ、ホモ}接合性の場合もあれば、頻度は低いが複合ヘテロ接合性機能喪失症の場合もある。罹患した男性は、非定型性器（女性のような外見から十分に機能していない男性まで）、尿道下裂、孤立性小陰茎など、幅広い症状を呈する。体内の生殖器官（精管、精嚢、精巣上体、射精管）は正常だが、精巣は通常は下降せず、前立腺低形成がよくみられる。SRD5A2に同じ変異を持つ男性でも表現型が異なる場合があり、臨床症状に関与する追加要因を示唆している。罹患した男性と同じSRD5A2変異を持つ女性（兄弟姉妹に見られる）は影響を受けず、正常な女性の表現型と生殖機能を有する。^{[4] [5]}

声が低くなるとともに性器が男性化し、罹患男性では思春期に筋肉が発達し、身長は低下しない。女性化乳房はまれで、骨密度は、部分的アンドロゲン不応症や17β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素3欠損症などの他の原因による46,XY DSDとは対照的に正常である。顔や体の毛は減少し、男性型脱毛症は起こらない。^[4]

5αRの3つのアイソザイムのうち2つはTからDHTへの変換を触媒することができますが、46XY、DSDを引き起こすのは5αR2Dだけです。5αR2は、染色体2の短腕に位置し、5つのエクソンと4つのイントロンを含む遺伝子SRD5A2によってコードされています。5αR2は254のアミノ酸残基で構成され、そのうち67で変異が報告されており、いくつかの残基では複数の異なる変異があります。^{[6] [4]}

最初に発見された変異SRD5A2は、パプアニューギニアの部族の罹患男性の分析から発見されたほぼ完全な欠失でした。 ^[7] SRD5A2変異の大部分はミスセンス変異ですが、小さな欠失、スプライスジャンクション変異、および全体的な欠失も観察されました。^[8]変異は、5αR2の不安定化から完全な活性喪失まで、さまざまな活性効果をもたらします。^[4]

SRD5A2変異は常染色体劣性遺伝形式で遺伝する。ホモ接合性欠損は複合ヘテロ接合性欠損よりも一般的である。最も一般的な変異の多くでは表現型と遺伝子型の相関関係は知られておらず、同じ5αR2変異を持つ罹患男性は表現型が多様であることから、表現型を決定する他の相互作用する遺伝因子が示唆される。^[9]

5α-還元酵素2型（5αR2）は、SRD5A2遺伝子によってコードされ、胎児期から成人期まで男性の体内の特定の組織で発現する酵素である。 ^{[4] [10] [11]この酵素は、細胞内で}テストステロン（T）から5α-ジヒドロテストステロン（DHT）への変換を触媒する。DHTは、アンドロゲン受容体（AR）に対する最も強力なリガンドである。^[12]結合すると、DHT-AR複合体は細胞質から核に移行し、男性の性分化を含むプロセスに関与するアンドロゲン受容体制御遺伝子を活性化する。^[13]

診断は通常、出生から思春期の間に行われます。女性のような外見の性器と思春期の男性化を伴う偽膣性会陰陰嚢性尿道下裂は、5αR2Dに起因する古典的な症候群ですが、現代の診断方法では、出生直後に欠乏症を診断し、幅広い症状を認識できます。^[4]

46,XY DSD の初期診断は、明らかな性器異常によって示されます。見かけ上の女性性器の 46,XY DSD を診断するための異形特徴の客観的臨床評価には、陰核肥大、後陰唇癒合、鼠径部/陰唇腫瘤が含まれます。見かけ上の男性性器の場合: 触知不能精巣、小陰茎、単独会陰性尿道下裂、または停留精巣を伴う軽度尿道下裂。家族歴および出生前歴も評価に考慮されます。末梢白血球サンプルの核型分析およびSRY遺伝子分析により、性染色体異常が除外されます。 XY核型と正常SRYの判定により、46,XY DSDの鑑別診断は、T/DHT比^[14]（5αR2活性を示す）の内分泌測定と正確な解剖学的画像診断によって行われます。これは、5αR2Dが46,XY DSDの他の原因（例えば、部分的アンドロゲン不応症や17β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素3型酵素欠損症）と区別することが困難な場合があるためです。^[15]

血清中の DHT 濃度の測定は、濃度が低く、交差反応性が高いため困難です。若い男性では血清中の T レベルが DHT の 10 倍高いことが一般的であるため、DHT 濃度の測定には高い分析特異性が必要です。T/DHT 比の内分泌検査は、正常比率が年齢や 5αR2 活性障害の重症度によって異なるため、解釈が難しい場合があります。少なくとも思春期年齢で血清中の T レベルが正常な若い男性では、T/DHT レベルの上昇 (T は正常、DHT は正常より低い) が示されます。思春期前の小児では、血清中のテストステロン レベルを上げて測定するために、ヒト絨毛性ゴナドトロピン (hCG) (またはテストステロン エナンセート) による刺激が必要です (刺激とサンプルの採取は数日間にわたって行う)。男児新生児のT/DHT比の解釈は、新生児期のテストステロンの急増^[16]と正常より高い5α-還元酵素1型活性のため、特に困難です。新生児の診断にはSRD5A2遺伝子解析が推奨されています。 ^{[17] [18]}一般的に、5αR2DはT/DHT比が18を超えると診断されますが、重症患者では30を超える比率が観察されています。^{[4] 5αR2Dは、}ガスクロマトグラフィー質量分析法で測定された尿中の5α-と5β-還元ステロイドの比率が低いことでも示されることがあります。^[19]

超音波検査は診断のために内部生殖器官を評価する主な手段であり、性器造影法や排尿時膀胱尿道造影法は尿道や膣管などの構造を解明するために使用される。^{[20] [21]} 5αR2Dの診断画像としての骨盤MRIの使用は依然として議論の余地がある。 ^[20]

46,XY DSD に関する最も臨床的に困難で議論の多いトピックの 1 つは、「性別割り当て」または「育てる性別」の実践です。^[22]これは特に 5αR2D に当てはまります。なぜなら、罹患した人のほとんどは出生時に男性化していない性器を持っていますが、思春期にさまざまな程度に男性化するためです。歴史的に、ほとんどの 5αR2D の人は「女性として育てられました」^[23]が、その後の報告では、男性化思春期を経験した患者の半数以上が男性の性自認を採用し、歴史的慣習に異議を唱えていることが示されています。^{[24] [25] [26]}

性別の割り当て/育成の目標は、患者の成人期に一致する性同一性を最大限に高めることです。性同一性に寄与する要因は複雑で報告が容易ではありませんが、性染色体、アンドロゲンへの曝露、心理社会的発達、文化的期待、家族の力学、社会的状況などが寄与する要因の一部です。^[22]

5αR2Dの個人を女性として育てるには、小児期の性腺摘出（思春期の男性化を防ぐため）や膣形成術などの外科手術が必要です。^[15]女性の二次性徴の発達と維持には、生涯にわたるホルモン療法も必要です。^[27]男性として育てると、生涯にわたるホルモン療法が避けられ、妊娠の可能性が高まります。^[22] 精子形成と妊娠に不可欠な精細管の損傷を防ぐため、停留精巣と尿道下裂に対処する必要があります。^[28]いくつかのアプローチでは、性別の割り当てや外科的介入の前に、乳児期に診断することを推奨しています。^[15]

子どもの幸福、親の希望、関連する医療チームの勧告、現地の法律が交差する状況では、こうしたケースでの意思決定は困難を極める。このような介入を行う際に必要な同意と欺瞞の必要性と倫理性は、深刻な疑問視されてきた。^[29]

5αR2Dに罹患した男性の自然妊娠は非常にまれである^[4]（観察されているが^[30]）、これは精子数の減少、精液の粘度の高さ、場合によっては一次精母細胞の欠損などの精液異常によるものである。これはDHTが精母細胞の分化に重要な役割を果たすという考えを裏付けている。^[31]症状の幅広いスペクトルは、罹患した男性の間で精子数が大きく異なることと一致している。精巣機能は、遺伝子変異自体だけでなく、不完全な子孫によっても損なわれる可能性がある。^[15]

子宮内授精のための精子抽出と濃縮、^[32]、 卵細胞質内精子注入、^[33] 、および体外受精^[34]を含む生殖補助医療法は、いずれも5αR2D患者の妊娠に成功した結果を示しています。

5αR2Dは世界中に分布する稀な疾患です。2020年の研究では、トルコ（23％）、中国（17％）、イタリア（9％）、ブラジル（7％）を含む44か国で434件の5αR2D症例が確認されました。同じ研究では、性器の男性化が性別割り当てに影響を与え、性別の変化は国によって文化的側面の影響を受けることもわかりました。分子診断の結果、影響を受けた新生児の性別割り当ては男性である可能性が高いことがわかりました。^[8]

SRD5A2変異の多くは、近親交配の係数が高い地域に由来しており、^[4]ドミニカ共和国（この病気の人は 「12歳の精巣」を意味するgüevedocesと呼ばれる）、 ^[35] パプアニューギニア（  「男性的なものに」変化することを意味するkwolu-aatmwolと呼ばれる）、 ^[36]トルコなどがある。^[37]

ドミニカ共和国では、グエベドセは第三の性別とみなされ、相反する性別の社会化を経験している。成人すると、ほとんどの場合、男性として自己認識するが、社会から必ずしも完全にそのように扱われるわけではない。^[36]パプアニューギニアでは、「少女」は男性の身体に自然に変化し始め、社会的に男性の性別の役割を担うようになると、疎外されると言われている。^[38]

常染色体劣性遺伝性の性分化疾患で、偽膣性会陰陰嚢尿道下裂（PPSH）と呼ばれるものが1961年に男性で発見された。^[39]この症候群の主な特徴は、両側に精巣がある外陰部と、射精管が膣の盲端で終わる男性泌尿生殖路である。^[4]この疾患は、動物モデルで観察されたように、5αR2Dが根本的な原因であることと一致した。^[30] 5αR2Dは、1974年にドミニカ共和国で24人^[40]、米国テキサス州ダラスで2人を対象に研究が行われ、ヒトで原因であることが確認された。 ^{[41]ダラスの症例の1つは、思春期に男性化が始まり、精巣を摘出して陰}核肥大を「修復」する手術を受けた。手術中、PPSHと一致する他の特徴とともに、正常な男性泌尿生殖路が観察された。 DHT は、包皮、^[42]精巣上体、および推定される「大陰唇」から培養された線維芽細胞ではほとんど検出されなかったが、正常な男性では DHT が検出され、DHT 形成が損なわれていることを示唆している。^[43]ドミニカ共和国の研究に参加した家族の参加者についても同様の結論が得られ、T と DHT の血清濃度比が高く、尿中の 5a 還元アンドロゲンの濃度が低いことが観察された。この障害は、現在では SRD5A2 遺伝子のホモ接合または複合ヘテロ接合の機能喪失変異によることがわかっている。^[6]

2014年4月、BMJは、5-ARDを患う4人の一流女性アスリートが、女子スポーツに出場するために不妊手術と「部分的クリトリス切除」を受けたと報じた。著者らは、「部分的クリトリス切除」は「医学的に適応がなく、実際のまたは認識された運動上の「利点」とは関係がなく」、アンドロゲンレベルの上昇に関連していると指摘した。アスリートは全員、生涯にわたるホルモン補充療法へのアクセスが困難である可能性のある発展途上国の出身であった。^[44]インターセックスの擁護者は、この介入を「明らかに強制的なプロセス」と見なしている。^[45]

NIP/TUCK マイアミ整形外科医シーズン3のエピソード「クエンティン・コスタ」では、クエンティン・コスタが5-ARDを患っていたことが明らかになった。^[46]

ジェフリー・ユージェニデスの2002年のピューリッツァー賞受賞小説『ミドルセックス』は、5-ARDを患う若い男性を描いた作品である。この登場人物はもともとカリオペとして生まれ、女の子として育てられたが、自分の遺伝的性別に気づき、カルに性転換した。^{[47] [48]}

• キャスター・セメンヤ^{[49] [50]}

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