シンバスタチン

シンバスタチンは、ゾコールなどの商品名で販売されているスタチンの一種で、脂質低下薬です。^{[ 3 ]}運動、食事、減量と併用して、脂質レベルの低下に用いられます。^{[ 3 ]}また、心臓病のリスクが高い人の心臓病のリスクを軽減するためにも使用されます。 ^{[ 3 ]}経口投与されます。^{[ 3 ]}

一般的な副作用には、便秘、頭痛、吐き気などがあります。^{[ 3 ]}重篤な副作用には、筋肉の分解、肝臓の問題、血糖値の上昇などがあります。^{[ 3 ]}腎臓に問題のある人は、より少ない用量が必要になる場合があります。^{[ 3 ]}妊娠中に服用すると胎児に害を及ぼすという証拠があり^{[ 3 ] [ 4 ]} 、授乳中の人は使用すべきではありません。^{[ 3 ]}これはスタチン系の薬で、肝臓によるコレステロールの生成を減少させることで作用します。^{[ 3 ]}

シンバスタチンは、アスペルギルス・テリウス菌から作られています。^{[ 5 ]} 1980年にメルク社によって特許が取得され、1992年に医療用途に使用されました。 ^{[ 5 ] [ 6 ]}シンバスタチンはジェネリック医薬品として入手可能で、^{[ 3 ]}世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。^{[ 7 ]} 2023年には、米国で22番目に多く処方された医薬品であり、2400万件以上の処方箋がありました。^{[ 8 ] [ 9 ]} 

シンバスタチンの主な用途は、脂質異常症の治療と、高リスクの患者における脳卒中や心臓発作などの動脈硬化関連合併症の予防です。^{[ 3 ]}低コレステロール食に加えて使用することが推奨されています。^{[ 3 ]}

心臓保護に関する研究では、シンバスタチンは LDLコレステロールを約1.5mmol/L低下させる能力を示し、 その結果、死亡率が大幅に低下しました。シンバスタチンはまた、心臓発作、脳卒中、血行再建術、心筋梗塞などの他のイベントの数を大幅に減少させました。^{[ 10 ]}

心臓保護研究では、既存の心血管疾患、糖尿病、または脳卒中などの危険因子を持つものの、LDLコレステロール値が比較的低い人を対象に、シンバスタチンの効果を評価しました。5.4年間続いたこの試験では、全死亡率が13%減少し、心血管死亡率が18%減少しました。シンバスタチンを投与された人は、非致死性心筋梗塞が38%少なく、脳卒中が25%少なくなりました。^{[ 11 ]}

スタチンは一般的に、加齢黄斑変性（AMD）の進行を抑制するのに有益であると提唱されている。^{[ 12 ]}スタチン使用によるAMDの進行遅延効果を分析するために複数の観察研究が実施されてきたが^{[ 13 ] [ 14 ]}、結果は矛盾している。現在入手可能な情報に基づくと、シンバスタチンはAMDの治療のみに推奨されるべきではない。

シンバスタチンは、妊娠、授乳、肝疾患には禁忌です。 ^{[ 15 ]}シンバスタチン服用中は、重篤な先天異常を引き起こす可能性があるため、妊娠を避ける必要があります。乳児の脂質代謝を阻害する可能性があるため、シンバスタチン服用中は授乳できません。^{[ 16 ]}高用量のシンバスタチンは、広く使用されている降圧剤アムロジピンとも禁忌です。^{[ 17 ]}カルシウムチャネル遮断薬であるベラパミルとジルチアゼムを服用している人、およびアミオダロンを服用している人には、低用量が推奨されます。^{[ 18 ] [ 19 ]}

一般的な副作用（発生率1%超）には、消化不良や湿疹などがある。関節痛、記憶喪失、筋肉のけいれんなどのまれな副作用は、シンバスタチンを高用量服用している患者で発生しやすいという証拠がある。^{[ 11 ]}胆汁うっ滞性肝炎、肝硬変、横紋筋融解症（筋肉の破壊と腎系の閉塞）、筋炎は、この薬を慢性的に服用している患者で報告されている。^{[ 20 ]}シンバスタチンに対する重篤なアレルギー反応はまれである。^{[ 15 ]}

一塩基多型（SNP）として知られるDNA変異の一種は、シンバスタチン服用時にミオパチーを発症しやすい個人を予測するのに役立つ可能性がある。最終的に32,000人の患者を含む研究では、特定のSNPであるrs4149056 ^{[ 21 ]}のリスクアレルを1つまたは2つ保有する人は、それぞれ5倍または16倍のリスク増加があると結論付けられた^{[ 22 ]} 。 2012年に、臨床薬理遺伝学実施コンソーシアムは、シンバスタチンの投与量を決定する際のrs4149056遺伝子型の使用に関するガイドラインを発表し^{[ 23 ]}、2014年にガイドラインを更新した^{[ 24 ]。}

2012年3月、米国食品医薬品局（FDA）は、記憶喪失、肝障害、血糖値上昇、2型糖尿病の発症、筋肉損傷の報告に対応するため、スタチン使用者向けのガイダンスを更新した。^{[ 25 ]}新しいガイダンスには次のように記載されている。

• FDAは、スタチン使用に伴う肝障害はまれではあるが、発生する可能性があると結論付けている。
• 記憶喪失、物忘れ、混乱に関する報告は、すべてのスタチン系薬剤とすべての年齢層に及んでいます。FDA（米国食品医薬品局）によると、これらの症状はまれですが、影響を受けた人はしばしば「ぼんやりする」または思考が集中できないと報告しています。
• スタチンの使用により、血糖値の上昇や2型糖尿病の発症リスクがわずかに増加することが報告されている。2010年に発表されたメタアナリシスでは、スタチンを4年間服用した患者255人につき、5.4件の主要冠動脈イベントを予防する一方で、糖尿病の症例が1件追加で発生することがわかった。^{[ 26 ]}
• 一部の薬剤はスタチンと相互作用し、原因不明の筋力低下や痛みを特徴とする筋障害（ミオパチー）のリスクを高める。

2010年3月19日、FDAはシンバスタチンに関する別の声明を発表し、高用量または他の薬剤との併用による低用量の服用により、筋肉障害（ミオパチー）のリスクが高まると述べた。^{[ 27 ]}最高用量では1万人あたり610人に筋肉障害が発生するのに対し、低用量では1万人あたり8人に筋肉障害が発生する。^{[ 28 ]} 2011年6月8日に再び発表されたFDAの警告では、高用量のシンバスタチンは「筋肉障害の兆候なく12か月以上この用量を服用している患者にのみ使用すべき」であり、「すでに低用量の薬剤を服用している患者を含め、新規患者には開始すべきではない」と示唆した。^{[ 17 ]}

シンバスタチンは、グレープフルーツジュースや他の薬剤（心血管疾患の治療によく用いられる薬剤を含む）と重要な相互作用を起こします。これらの相互作用は、シンバスタチンの血清濃度が推奨最大投与量で通常得られる濃度を超えて上昇すると、筋肉損傷のリスクが高まり、まれではあるものの致命的となる可能性のある横紋筋融解症などの副作用のリスクが高まるため、臨床的に重要です。^{[ 17 ]}

グレープフルーツジュースを大量に摂取すると、シンバスタチンの血清濃度が最大3倍に上昇し、副作用のリスクが高まります。^{[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]} FDAは、スタチンを服用している人は、ミオパチーのリスクを減らすために、1日に大量のグレープフルーツジュース（1クォート/946ml以上）を摂取することを避けるべきだと推奨しています。^{[ 17 ]}

シンバスタチンは、心血管疾患の治療に使用される薬剤を含む他の薬剤とも相互作用します。抗真菌薬フルコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、抗生物質エリスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、HIVプロテアーゼ阻害剤、抗うつ薬ネファゾドン、心血管系薬剤ゲムフィブロジル、免疫抑制剤シクロスポリン、子宮内膜症治療薬ダナゾールを服用している人は、シンバスタチンを服用してはいけません。心血管系薬剤ベラパミル、ジルチアゼム、アミオダロン、アムロジピン、ラノラジンなど、特定の他の薬剤を服用している患者には、シンバスタチンの最大投与量を減らす必要があります。^{[ 17 ] [ 33 ]}

シンバスタチンの開発はロバスタチンと密接に関連していた。生化学者のジェシー・ハフとメルクの同僚は、1950年代初頭にコレステロールの生合成の研究を開始した。^{[ 36 ]} 1956年、メルクのカール・フォルカース、カール・ホフマンらが酵母抽出物からメバロン酸を単離し、ハフらはメバロン酸がコレステロール生合成の中間体であることを確認した。1959年、マックス・プランク研究所の研究者らがHMG-CoA還元酵素（体内のコレステロール生成に大きく寄与する酵素）を発見した。この発見は、世界中の科学者にこの酵素の効果的な阻害剤を見つけるよう促した。^{[ 37 ]}

1976年までに、遠藤明は日本の第一三共で働いていた際に、菌類ペニシリウム・シトリニウムから最初の阻害剤であるメバスタチンを単離した。 ^{[ 38 ]} 1979年、ホフマンらは菌類アスペルギルス・テリウスの株からロバスタチンを単離した。ロバスタチンの開発と研究中に、メルクの科学者たちは、 A.テリウスの発酵産物からより強力なHMG-CoA還元酵素阻害剤を合成し、MK-733（後にシンバスタチンと命名される）と命名した。^{[ 39 ]}

1994年に発表されたスカンジナビア・シンバスタチン生存研究（4S）の結果は、スタチン治療によるLDLコレステロールの低下が心血管イベントと全死亡率を減少させるという最初の明確な証拠を提供しました。冠動脈疾患があり、血中コレステロール値が5.5～8.0  mmol/Lの4,444人がシンバスタチン治療またはプラセボに無作為に割り付けられ、平均5年間追跡されました。プラセボ群と比較して、シンバスタチンで治療された人は全死亡率が30%減少し、冠動脈死が42%減少し、主要な冠動脈イベントが34%減少し、血行再建手術が37%減少しました。^{[ 40 ] [ 41 ]}