メトキサレン

メトキサレン
臨床データ
商号	オクソソラレン、ウバデックス、8-モップ、その他
その他の名前	キサントトキシン
AHFS / Drugs.com	消費者向け医薬品情報
ライセンスデータ	US DailyMed : メトキサレン;
妊娠; カテゴリー	AU : D; ;
; 投与経路	体外、経口
ATCコード	D05AD02 ( WHO ) D05BA02 ( WHO );
法的地位
法的地位	AU : S4（処方箋のみ）; 米国：警告処方箋のみ;
薬物動態データ
消失半減期	約2時間
識別子
	IUPAC名 9-メトキシ-7 H -フロ[3,2- g ][1]ベンゾピラン-7-オン;
CAS番号	298-81-7 ;
パブケム CID	4114;
ドラッグバンク	DB00553 ;
ケムスパイダー	3971 ;
ユニ	言語;
ケッグ	D00139 ;
チェビ	チェビ:18358 ;
チェムBL	チェルノブイリ ;
NIAID 化学データベース	001590;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID8020830;
ECHA 情報カード	100.005.516
化学および物理データ
式	Ｃ12Ｈ8Ｏ4
モル質量	216.192 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
	笑顔 COc1c2c(ccc(=O)o2)cc3c1occ3;
	InChI InChI=1S/C12H8O4/c1-14-12-10-8(4-5-15-10)6-7-2-3-9(13)16-11(7)12/h2-6H,1H3 ; キー:QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N ;
	（確認する）

メトキサレン（またはキサントトキシン、8-メトキシソラレン）は、オキソラレンなどのブランド名で販売されており、ランプや日光からの紫外線（UVA）に皮膚をさらすことと併用して、乾癬、湿疹、白斑、および一部の皮膚リンパ腫の治療に使用される薬剤です。メトキサレンは、皮膚細胞がUVA放射線を受け取る方法を変更し、病気を治すと言われています。個々の患者のPUVA曝露レベルは、もともとフィッツパトリックスケールを使用して決定されていました。このスケールは、メトキサレンを経口摂取し、続いてPUVA療法を受けた患者が光毒性の症状を示した後に開発されました。化学的には、メトキサレンはソラレンの誘導体であり、フラノクマリンと呼ばれる有機天然分子のクラスに属します。これらは、フランで環化されたクマリンで構成されています。注射して局所的に使用することもできます。

天然資源

1947年、メトキサレンは「アモイジン」という名前で、アミ・マジュス（司教の雑草）という植物から単離されました。^[6]^[7]

1970年にニールセンは、ニンジン科セリ科のヘラクレウム属の4種（ヘラクレウム・マンテガッツィアヌムとヘラクレウム・スフォンディリウムを含む）から8-メトキシソラレンを抽出した^[8]^[9]。さらにヘラクレウム属の32種に5-メトキシソラレン（ベルガプテン）や他のフラノクマリンが含まれていることがわかった。

生合成

生合成経路は、ウンベリフェロンを生成するシキミ酸経路とメバロン酸経路の組み合わせです。

ウンベリフェロンの合成

ウンベリフェロンはフェニルプロパノイドであり、シキミ酸経路を経て生成されるL-フェニルアラニンから合成される。フェニルアラニンは桂皮酸に分解され、桂皮酸 4-ヒドロキシラーゼによって水酸化されて4-クマリン酸が得られる。4-クマリン酸は桂皮酸/クマリン酸 2-ヒドロキシラーゼによって再び水酸化されて 2,4-ジヒドロキシ桂皮酸 (ウンベリ酸) が得られ、続いてカルボン酸基に隣接する不飽和結合の結合回転が起こる。最後に C2' のヒドロキシル基からカルボン酸基への分子内攻撃によって環が閉じ、ラクトンのウンベリフェロンが形成される。

メトキサレンの合成

生合成経路は、その後、メバロン酸経路で生成されたジメチルアリルピロリン酸（DMAPP）の活性化に続き、二リン酸の切断によってカルボカチオンを形成する。活性化されると、ウンベリフェロン6-プレニルトランスフェラーゼ酵素が、フェノールのオルト位の活性化位置でDMAPPとウンベリフェロン間のC-アルキル化を触媒し、デメチルスベロシンを生成する。その後、マルメシン合成酵素によって水酸化が触媒され、マルメシンを生成する。ソラレン合成酵素によって別の水酸化が触媒され、ソラレンを生成する。ソラレン8-モノオキシゲナーゼ酵素による3回目の水酸化でキサントトキソールが生成され、キサントトキソールO-メチルトランスフェラーゼ酵素とS-アデノシルメチオニンによるメチル化が続き、メトキサレンを生成する。^[10]

リスクと副作用

高血圧や肝臓疾患の病歴がある患者は、炎症を起こし、肝臓と皮膚の両方に修復不可能な損傷を起こすリスクがあります。目は UVA 放射線から保護する必要があります。副作用には、吐き気、頭痛、めまい、まれに不眠症などがあります。

メトキサレンはIARCグループ1発がん物質（がんを引き起こすことが知られている）としても分類されていますが、光（UVA放射線）と組み合わせた場合にのみ発がん性があります。^[11]

社会と文化

作家のジョン・ハワード・グリフィン（1920-1980）は、アメリカ南部の人種差別を調査するために、この化学物質を使って肌を黒くした。彼はその経験について「Black Like Me （ブラック・ライク・ミー）」（1961年）という本を書いた。^[12]

参考文献

^ ab "Uvadex". Therapeutic Goods Administration (TGA) . 2019年12月13日. 2020年8月25日閲覧。
^ ab 「AusPAR: Methoxsalen」。医薬品・医療品管理局 (TGA) 2019年12月12日。 2021年9月17日閲覧。
^ 「FDA提供のブラックボックス警告付き全医薬品リスト（全結果のダウンロードとクエリの表示リンクを使用してください。）」nctr-crs.fda.gov . FDA . 2023年10月22日閲覧。
^ 「Uvadex- methoxsalen injection, solution」。DailyMed。米国国立医学図書館。 2021年9月17日閲覧。
^ 「オキソラレン-ウルトラメトキサレンカプセル、液体充填」。DailyMed。米国国立医学図書館。 2021年9月17日閲覧。
^ Fahmy IR、Abu-Shady H (1947) 。「Ammi majus Linn.; 結晶成分アモイジンの薬理学的研究と単離」。薬学および薬理学四半期ジャーナル。20 (3): 281–91、ディスカッション426。PMID 20273299。
^ Marshall SR (2006 年 6 月)。「技術の洞察: GvHD の治療のための ECP - 全身免疫抑制なしで選択的免疫制御を提供できるか?」Nature Clinical Practice. Oncology . 3 (6) 。Nature Publishing : 302–314. doi :10.1038/ncponc0511. PMID 16757968. S2CID 8441159。
^ Nielsen BE (1970).セリ科植物のクマリン. コペンハーゲン: デンマーク王立薬科大学.MitchellとRook（1979）による引用。
^ Mitchell J, Rook A (1979).植物皮膚科学: 皮膚に有害な植物と植物製品バンクーバー: Greengrass. pp. 692–699. ISBN 978-0-88978-047-7。
^ Dewick PM (2009).薬用天然物：生合成アプローチ（第3版）. John Wiley & Sons. pp. 161, 164–165.
^ 「ヒトに対する既知および可能性のある発がん物質」アメリカがん協会。2016年9月30日時点のオリジナルよりアーカイブ。
^ Mikkelson D (2003 年 7 月 27 日). 「ジョン・ハワード・グリフィンの死」. snopes.com . Snopes Media Group Inc.

[Uvadex_APM_summary-1] "Uvadex". Therapeutic Goods Administration (TGA) . 2019年12月13日. 2020年8月25日閲覧。

[AusPAR:_Methoxsalen-2] 「AusPAR: Methoxsalen」。医薬品・医療品管理局 (TGA) 2019年12月12日。 2021年9月17日閲覧。

[FDA-AllBoxedWarnings-3] 「FDA提供のブラックボックス警告付き全医薬品リスト（全結果のダウンロードとクエリの表示リンクを使用してください。）」nctr-crs.fda.gov . FDA . 2023年10月22日閲覧。

[Uvadex_FDA_label-4] 「Uvadex- methoxsalen injection, solution」。DailyMed。米国国立医学図書館。 2021年9月17日閲覧。

[5] 「オキソラレン-ウルトラメトキサレンカプセル、液体充填」。DailyMed。米国国立医学図書館。 2021年9月17日閲覧。

[6] Fahmy IR、Abu-Shady H (1947) 。「Ammi majus Linn.; 結晶成分アモイジンの薬理学的研究と単離」。薬学および薬理学四半期ジャーナル。20 (3): 281–91、ディスカッション426。PMID 20273299。

[Marshall-2006-7] Marshall SR (2006 年 6 月)。「技術の洞察: GvHD の治療のための ECP - 全身免疫抑制なしで選択的免疫制御を提供できるか?」Nature Clinical Practice. Oncology . 3 (6) 。Nature Publishing : 302–314. doi :10.1038/ncponc0511. PMID 16757968. S2CID 8441159。

[8] Nielsen BE (1970).セリ科植物のクマリン. コペンハーゲン: デンマーク王立薬科大学.MitchellとRook（1979）による引用。

[9] Mitchell J, Rook A (1979).植物皮膚科学: 皮膚に有害な植物と植物製品バンクーバー: Greengrass. pp. 692–699. ISBN 978-0-88978-047-7。

[10] Dewick PM (2009).薬用天然物：生合成アプローチ（第3版）. John Wiley & Sons. pp. 161, 164–165.

[11] 「ヒトに対する既知および可能性のある発がん物質」アメリカがん協会。2016年9月30日時点のオリジナルよりアーカイブ。

[12] Mikkelson D (2003 年 7 月 27 日). 「ジョン・ハワード・グリフィンの死」. snopes.com . Snopes Media Group Inc.