X連鎖遺伝性疾患

X連鎖遺伝病は、 X 染色体の遺伝子欠陥によって受け継がれる病気です。人間の細胞には、 X 染色体と Y染色体の2 つの不一致の性染色体があります。女性は 2 つの X 染色体を持ち、男性は X 染色体とY 染色体を1 つずつ持っています。X 染色体の遺伝子によって決まる病気や形質は、X 連鎖遺伝を示し、優性パターンと劣性パターンに分けられます。

1794 年にジョン・ダルトンが初めて論文で X 染色体連鎖性遺伝疾患について記述し、その後 1910 年にトーマス・ハント・モーガンの実験により、性連鎖性遺伝についてさらに理解が深まりました。1961 年にメアリー・ライオンがランダムX 染色体不活性化の仮説を提唱し、X 染色体連鎖性遺伝のメカニズムを理解するための基礎を築きました。

現在、推定 867 個の X 連鎖遺伝子が特定されており、533 個を超える疾患が X 連鎖遺伝子に関連しています。一般的な X 連鎖遺伝疾患には、赤や緑の画像を見る能力に影響する赤緑色盲、免疫不全を引き起こすX 連鎖無ガンマグロブリン血症、筋力低下や運動障害を引き起こすデュシェンヌ型筋ジストロフィー、血液凝固不全につながる血友病 A などがあります。X 連鎖劣性疾患は優性疾患よりも多く見られ、主に男性に影響を及ぼします。その中でも赤緑色盲の有病率が最も高くなっています。

遺伝子欠陥の早期発見のために、保因者スクリーニング、出生前スクリーニング、新生児スクリーニングなどの遺伝子スクリーニングを個人に対して行うことができます。X連鎖遺伝性疾患は数多くあり、それぞれの病理とメカニズムは大きく異なるため、すべての疾患に明確な診断と治療法はありません。診断方法は血液検査から遺伝子検査まで多岐にわたり、治療法は特定の薬物治療から輸血まで多岐にわたります。

赤緑色盲は、自身もこの障害を患っているジョン・ダルトンによって1794年に論文に記述された最初のX連鎖遺伝疾患でした。 ^[1]しかし、遺伝パターンと遺伝学が解明されたのはもっと後のことでした。X染色体は1890年にヘルマン・ヘンキングによって発見され、^[2] 1910年にトーマス・ハント・モーガンがショウジョウバエのX連鎖変異を発見し、^[3]モーガンはX連鎖遺伝を理解するために実験と観察を行いました。

1961年、メアリー・ライオンは、哺乳類の雌細胞にある2本のX染色体のうち1本が、初期胚段階でランダムに不活性化される（ X染色体の不活性化を参照）と提唱した。^[4]彼女の仮説によれば、雄雌ともに活性なX染色体が1本ずつあるはずである。これにより、X連鎖遺伝の基本的なメカニズムの理解が深まった。

人間の細胞はすべて 23 対の染色体から成り、各対の 1 つは両親から受け継がれています。このうち 22 対は相同染色体で、構造と構成が似ています。残りの 1 対はX 染色体と Y 染色体と呼ばれる不一致の性染色体で、個人の性別を決定します。人間の場合、女性は 2 つの X 染色体を持ち、男性は 1 つの X 染色体と 1 つの Y 染色体を持ちます。

各染色体には、特定の遺伝子座にある遺伝子セットによってコード化されたさまざまな形質に関する固有の遺伝情報があります。遺伝子には対立遺伝子と呼ばれるさまざまなバージョンがあり、対立遺伝子が優性である場合、もう一方の対立遺伝子 (劣性)の効果を無効にすることができます。優性形質が発現するには、個体に優性対立遺伝子が 1 つあれば十分ですが、劣性形質を発現するには、同時に 2 つの劣性対立遺伝子を保有している必要があります。

X 連鎖遺伝性疾患は、X 連鎖遺伝子の DNA 配列に突然変異と呼ばれる自然発生的かつ永続的な変化が起こった場合に発生することがあります。X染色体遺伝子によって引き起こされる形質や疾患は X 連鎖遺伝に従い、劣性遺伝と優性遺伝の違いは、子孫が親からその形質や疾患を受け継ぐ確率に影響します。

X 連鎖劣性遺伝は、遺伝子の劣性バージョンによってコード化されます。X 染色体上の遺伝子の突然変異により、男性は X 染色体を 1 つしか持っていないため、常にその表現型が男性に現れます。この表現型は、女性が突然変異に対してホモ接合である場合にのみ女性に現れます。突然変異した遺伝子のコピーを 1 つ持つ女性は、キャリアと見なされます。

変異遺伝子のコピーを1つだけ持つ保因者女性は、病気の表現型を発現することはあまりないが、女性集団で一般的なX染色体の不活性化（または偏ったX不活性化）は、異なるレベルの表現につながる可能性がある。 ^[5] X連鎖劣性遺伝には特徴的なパターンがある。^[6]両親がそれぞれ1つの性染色体を子孫に提供するため、息子はY染色体のみを提供する罹患した父親からX連鎖形質を受け継ぐことができない。その結果、罹患した男性は母親から変異したX染色体を受け継ぐ必要がある。X連鎖劣性形質は男性に多く、男性はX染色体を1つしか持たないため、罹患するには変異したX染色体を1つ持つだけでよい。対照的に、女性はX染色体を2つ持っており、罹患するには両親から1つずつ、2つの変異劣性X対立遺伝子を受け継ぐ必要がある。X連鎖劣性表現型は世代を飛ばす傾向がある。^[7]祖父は息子には影響を与えないが、変異したX染色体をキャリアである娘に渡すことで孫に影響を及ぼす可能性がある。

一般的なX連鎖劣性疾患には、赤緑色盲、血友病A、デュシェンヌ型筋ジストロフィーなどがあります。

X 連鎖優性遺伝はそれほど頻繁には起こりません。罹患した親から受け継いだ場合、X 染色体上の変異対立遺伝子のコピーが 1 つあるだけで、この疾患を引き起こすのに十分です。

X 連鎖劣性遺伝とは異なり、X 連鎖優性形質は男性と同様に女性にも影響を及ぼします。父親だけが影響を受けても、息子が影響を受けることはありません。ただし、母親も影響を受けている場合は、X 染色体のどちら (劣性または優性) が受け継がれるかによって、息子が影響を受ける可能性があります。息子に形質が現れている場合は、母親も影響を受けている必要があります。アイカルディ症候群などの一部の X 連鎖優性形質は、男性の胎児死亡を引き起こし、これらの状態のまま生き続ける生まれた女性にのみ現れます。

X連鎖優性遺伝疾患の例としては、レット症候群、脆弱X症候群、そして最も多く見られるアルポート症候群が挙げられます。

赤緑色盲は、X 染色体連鎖遺伝子の変異によって引き起こされる色覚異常(CVD) の一種で、赤色または緑色の光を吸収する 錐体細胞に影響を及ぼします。

赤色と緑色の光の知覚は、それぞれ長波長（L）錐体と中波長（M）錐体によるものです。^[8]赤緑色盲では、錐体の光色素 をコードするOPN1LW遺伝子とOPN1MW遺伝子^[9]に変異が起こります。軽症の場合、遺伝子の交雑の結果として、赤色または緑色の光に対する感度が低下し、^[9]一方の錐体の反応がもう一方の錐体の反応にシフトします。^[8]より極端な状態では、それぞれのコード遺伝子が削除または置換され、^[10] L錐体またはM錐体の光色素が欠如し、赤色または緑色の光を完全に区別できなくなります。

X連鎖無ガンマグロブリン血症（XLA）は、病気の原因となる抗原から私たちを守るタンパク質である抗体を生成する身体の能力を損なう原発性免疫不全疾患であり、重篤な細菌感染症を引き起こします。^[11]

XLAは、X染色体上のブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）遺伝子の変異と関連しており、 ^[12] B細胞の発達を制御する酵素であるBTKの生成に関与しています。^{[12] B細胞は抗体の産生に不可欠な}白血球の一種で、プレB細胞と呼ばれる初期段階では、成熟するためにBTKを含む増殖および生存シグナルに依存しています。^[13]

罹患した人のBTK遺伝子にはアミノ酸置換変異があり、^{[12] BTKの}アミノ酸配列と構造が変化して欠陥が生じます。そのため、B細胞前駆細胞の数は正常ですが、成熟B細胞を発達させることができず、抗体欠乏症を引き起こします。

デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）は、進行性の筋力低下や筋組織の損傷を引き起こす重篤な神経筋疾患であり、^[14]運動機能の低下や日常生活の困難につながります。DMDの後期段階では、呼吸筋と心筋が変性し始めるため、呼吸不全、心筋症、心不全などの合併症を発症する可能性があります。^[14]

DMDは、DMD遺伝子のジストロフィンをコードするヌクレオチド配列であるエクソン^{[15] [16]}の欠失による突然変異によって発症します。ジストロフィンは、筋線維の強化と安定化を担うタンパク質です。^[17]ジストロフィン複合体が失われると、筋細胞は保護されなくなり、進行性の損傷や変性を引き起こします。

血友病 A は、血液凝固因子 VIIIの遺伝子欠陥によって引き起こされる血液凝固疾患です。内出血と外出血の両方に対して著しい感受性を引き起こします。重度の血友病の患者は、より頻繁で激しい出血を経験する可能性があります。

重度の血友病Aはほとんどの患者に影響を及ぼします。軽度の血友病患者は、手術や重大な外傷を除いて、重度の出血を経験することはほとんどありません。^[18]

保因者スクリーニングは劣性疾患をスクリーニングすることを目的としています。保因者スクリーニングの対象者は通常、症状を示さず、むしろその疾患の家族歴があるか、家族計画段階にある可能性があります。保因者スクリーニングは、特定の対立遺伝子を特定するために、個人の血液検査を実施することによって行われます。^[19]

出生前スクリーニングは妊娠中の女性に提供され、母体の血液検査と超音波検査の両方が行われ、胎児の発育に欠陥遺伝子があるかどうかが調べられます。^{[20]スクリーニング結果では遺伝性疾患の可能性が確認されるだけなので、両親は心理的に準備するか、}妊娠中絶の選択肢を検討することができます。

かかとプリックテストは一般的に使用されています。生後1週間未満の新生児のかかとから綿紙で数滴の血液を採取し、^[21]サンプルを分析してさまざまな疾患の有無を調べます。

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