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| エイリアス | UOX、UOXP、URICASE、尿酸酸化酵素、尿酸酸化酵素（擬遺伝子） | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | MGI : 98907;ジーンカード：UOX; OMA :UOX - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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尿酸酸化酵素（UO）、ウリカーゼ、因子非依存性尿酸水酸化酵素はヒトには存在せず、尿酸を5-ヒドロキシ尿酸に酸化する反応を触媒する：[4]
- 尿酸+ O 2 + H 2 O → 5-ヒドロキシ尿酸+ H 2 O 2
- 5-ヒドロキシイソウレート+ H 2 O → 2-オキソ-4-ヒドロキシ-4-カルボキシ-5-ウレイドイミダゾリン
- 2-オキソ-4-ヒドロキシ-4-カルボキシ-5-ウレイドイミダゾリン → アラントイン+ CO 2
構造
尿酸酸化酵素は主に肝臓に局在し、多くのペルオキシソーム中に大きな電子密度の高い準結晶核を形成します。[5]この酵素は同一のサブユニットの四量体として存在し、それぞれに2型銅結合部位が含まれる可能性があります。[6]
尿酸酸化酵素は、4 つのサブユニット間の界面に位置する 4 つの同一の活性部位を含むホモ四量体酵素です。A. flavus由来の UO は301 残基で構成され、分子量は 33438ダルトンです。この酵素は、触媒作用に金属原子や有機補因子を必要としない点で、酸化酵素の中ではユニークです。いくつかの生物の配列分析により、保存されているアミノ酸が 24 個あり、そのうち 15 個が活性部位に関与していることが判明しました。
反応メカニズム
尿酸酸化酵素は、尿酸をS-(+)-アラントインに変換する3つの酵素の経路の最初の酵素です。尿酸が尿酸酸化酵素によって5-ヒドロキシイソ尿酸に変換された後、5-ヒドロキシイソ尿酸（HIU）はHIU加水分解酵素によって2-オキソ-4-ヒドロキシ-4-カルボキシ-5-ウレイドイミダゾリン（OHCU）に変換され、次に2-オキソ-4-ヒドロキシ-4-カルボキシ-5-ウレイドイミダゾリン脱炭酸酵素（OHCU脱炭酸酵素）によってS-(+)-アラントインに変換されます。HIU加水分解酵素とOHCU脱炭酸酵素がなければ、HIUは自然にラセミアラントインに分解されます。[7]
活性部位は尿酸（およびその類似体）と結合し、O2と相互作用する。 [ 8] X線結晶構造解析によると、尿酸の共役塩基が結合し、脱プロトン化されてジアニオンとなる。ジアニオンは、例えば Arg 176およびGln 228との広範な水素結合によって安定化される。[9]酸素は、一連の1電子移動を介して尿酸ジアニオンから2つの電子を受け取り、最終的に過酸化水素と脱水素基質を生成する。脱水素尿酸は水（水和物）を加えて5-ヒドロキシイソ尿酸を生成する。[10]
尿酸酸化酵素はシアン化物イオンと塩化物イオンの両方によって阻害されることが知られています。阻害には阻害剤と尿酸基質との間のアニオン-π相互作用が関与しています。[11]
人間における不在の意味
尿酸酸化酵素は細菌から哺乳類までほぼすべての生物に存在しますが、ヒトや類人猿（大型類人猿と小型類人猿）では不活性であり、霊長類の進化の過程でヒト科の祖先では失われています。[6]これは、プリン酸化の最終産物としてアラントインが 生成される代わりに、経路は尿酸で終わることを意味します。これにより、ヒトの血中尿酸値は他のほとんどの哺乳類よりもはるかに高く、変動も大きくなります。[12]
遺伝学的には、ヒトにおける尿酸酸化酵素機能の喪失は、コドン33と187の2つのナンセンス変異と異常なスプライス部位によって引き起こされた。[13]
尿酸は強力な抗酸化物質であり、一重項酸素とラジカルのスカベンジャーであるため、尿酸酸化酵素遺伝子発現の喪失はヒト科動物にとって有利であったと提案されている。尿酸の存在は体を酸化ダメージから保護し、寿命を延ばし、年齢別の癌発生率を低下させる。[14]
しかし、尿酸は炎症や危険信号伝達など、いくつかのプロセスにおいて複雑な生理学的役割を果たしており[15]、現代のプリンを多く含む食事は高尿酸血症を引き起こす可能性があり、これは痛風の発症リスクの増加を含む多くの疾患に関連しています[12]。
医療用途
尿酸酸化酵素は、化学療法を受けている患者の急性高尿酸血症の治療のためのタンパク質薬剤（ラスブリカーゼ）として処方されています。尿酸酸化酵素のPEG化形態であるペグロチカーゼは、従来の治療法に反応しない成人患者の慢性痛風の治療薬として2010年にFDAの承認を受けました。[16]
疾患の関連性
非ホジキンリンパ腫（NHL）、特にバーキットリンパ腫およびB細胞急性リンパ芽球性白血病（B-ALL）の小児は、化学療法による腫瘍細胞の崩壊によって尿酸が放出され、腎尿細管および集合管に尿酸結晶が形成されることで起こる腫瘍崩壊症候群（TLS）を経験することが多い。これは腎不全や死に至ることもある。研究によると、TLSを発症するリスクが高い患者は、尿酸酸化酵素の投与から利益を得られる可能性がある。[17]しかし、ヒトは尿酸をアラントインに分解する経路に続く酵素であるHIUヒドロキシラーゼを欠いているため、長期の尿酸酸化酵素療法はHIUの毒性作用のために潜在的に有害な影響を及ぼす可能性がある。[18]
尿酸値の上昇はてんかんとも関連している。しかし、マウスモデルでは、尿酸酸化酵素を破壊すると、脳の興奮性と発作感受性が低下することがわかった。[19]
移植片対宿主病（GVHD）は、同種造血幹細胞移植（HSCT）の副作用としてよく見られ、ドナーT細胞が宿主組織を破壊することで引き起こされます。尿酸はT細胞反応を高めることが示されており、臨床試験では尿酸酸化酵素を投与することで患者の尿酸値を下げ、GVHDの可能性を減らすことができることが示されています。[20]
豆類
UO は、マメ科植物の根粒で窒素固定が行われるウレイド経路においても必須の酵素です。固定された窒素は代謝物に変換され、根から植物全体に運ばれ、アミノ酸の生合成に必要な窒素を供給します。
マメ科植物では、2種類の形態のウリカーゼが存在します。根には四量体型、根粒の未感染細胞には窒素固定に重要な役割を果たす単量体型が存在します。[21]
収斂進化
尿酸酸化酵素は、同じ化学反応を触媒する独立した進化的起源を持つタンパク質である、非相同な同機能酵素の存在の注目すべき例です。
生命の3つのドメインすべてに存在する補因子のない尿酸酸化酵素（UOX）の他に、進化的にUOXと関連がないにもかかわらず同じ反応を触媒する他の細菌タンパク質が知られています。これらは、 FADとNAD +を補因子として使用する2つの異なる酸化酵素（HpxOとHpyO）と、シトクロムcタンパク質ドメインをさらに含む1つの膜貫通タンパク質（PuuD）です。[22]
参照
参考文献
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000028186 – Ensembl、2017 年 5 月
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