トンネル効果を起こすナノチューブ

樹状細胞とTHP-1単球の一部はトンネル状ナノチューブを介して接続し、細菌または機械的刺激にさらされるとカルシウム流入の証拠を示すことが示されています。TNTを介したシグナル伝達は、樹状細胞が細菌産物にさらされたときに生成されるラメリポディアと同様に、標的細胞に広がりを引き起こすことが示されています。この研究で実証されたTNTは、初期速度35マイクロメートル/秒で伝播し、最大100マイクロメートルの長さのナノチューブでTHP-1単球を接続することが示されています。^{[ 20 ]}

ホスファチジルセリンの露出は、間葉系幹細胞（MSC）から損傷した細胞集団へのTNT形成を誘導する能力があることが実証されている。 ^{[ 21 ]}タンパク質S100A4とその受容体は、TNT成長の方向を誘導することが示されており、p53がカスパーゼ3を活性化して開始細胞でS100A4を切断し、標的細胞にタンパク質がより多く存在する勾配を生成する。^{[ 22 ]}これらの知見は、走化性勾配がTNT誘導に関与している可能性を示唆している。

ある研究では、 T細胞間のナノチューブ橋の形成には細胞間接触が必要であることがわかった。^{[ 3 ]} p53活性化もTNTの発達に必要なメカニズムとして関与しており、p53によってアップレギュレーションされる下流遺伝子（すなわちEGFR、Akt、PI3K、およびmTOR ）は、過酸化水素処理および血清飢餓後のナノチューブ形成に関与していることが判明している。^{[ 23 ]}コネキシン43は、骨髄間質細胞（BMSC）と肺胞上皮細胞間の結合を促進し、ナノチューブの形成につながることが示されている。^{[ 24 ]}

ロテノンまたはTNF-αによる細胞ストレスも上皮細胞間のTNT形成を誘導することが示されている。^{[ 25 ]}リポ多糖類またはインターフェロン-γによる炎症は、TNT形成に関連するタンパク質の発現を増加させることが示されている。^{[ 26 ]}

TNTには多くの構成要素がありますが、主な阻害剤はアクチン形成を阻害または制限することによって作用します。ストリーマーと呼ばれる非常に細い突起であるTNT様構造は、F-アクチン脱重合化合物であるサイトカラシンDとともに培養すると形成されませんでした。^{[ 27 ] [ 28 ]}サイトカラシンBを使用した別の研究では、既存のTNTを破壊することなくTNT形成に影響を与えることがわかりました。^{[ 29 ]}別のF-アクチン脱重合化合物であるラトルンクリンBは、TNT形成を完全に阻害することがわかりました。^{[ 7 ]}アストロサイトによるミトコンドリアの放出に関与していると考えられていたCD38を阻害すると、 TNT形成も大幅に減少しました。^{[ 30 ] [ 31 ]}

TNFAIP2 （M-Secとも呼ばれる）はTNT形成を媒介することが知られており、 shRNAによるこのタンパク質のノックダウンは上皮細胞におけるTNTの発達を約3分の2減少させた。^{[ 26 ]}

Arp2/3を直接阻害すると、細胞の種類によって異なる効果が生じた。ヒト眼細胞やマクロファージでは、Arp2/3を阻害するとTNT形成が減少した。しかし、神経細胞では、このような阻害によってTNTを介して接続される細胞の数が増加し、細胞を接続するTNTの総量が減少した。^{[ 32 ]}

トンネル状ナノチューブは、ミトコンドリア全体を細胞から細胞へ移動させるメカニズムの一つとして関与していると考えられている。 ^{[ 7 ]} Nature Nanotechnologyの最近の研究では、がん細胞が物理的なトンネル状ナノチューブを介して免疫細胞からミトコンドリアを乗っ取ることができると報告されている。^{[ 34 ]}ミトコンドリアDNAの損傷は、ミトコンドリア全体を輸送するためのTNT形成の主な引き金となるようだが、TNT形成を誘発するために必要な損傷の正確な閾値はまだ不明である。^{[ 35 ]} TNT上を移動するミトコンドリアの最大速度は約80 nm /sであることがわかったが、これはミトコンドリアの軸索輸送の測定速度100～1400  nm/sよりも低い。これは、TNTの直径が小さいためミトコンドリアの移動が阻害されるためと考えられる。^{[ 36 ]}

ある研究では、Ahmadらは、それぞれ異なる表現型のRho-GTPase Miro1 を発現する 4 株の間葉系幹細胞を使用しました。Miro1 のレベルが高いほど、 TNT を介したミトコンドリアの輸送効率が高くなることが示されました。^{[ 25 ]}いくつかの研究では、TNT 形成の選択的阻害により、TNT が異種細胞間でのミトコンドリア全体の輸送の主要なメカニズムであることが示されています。^{[ 37 ] [ 38 ] [ 39 ]}

この現象の用途の一つは、心臓発作からの回復である。^{[ 40 ]}酸素欠乏によって心筋細胞が損傷を受けると、損傷したミトコンドリアが活性酸素種を放出し、それが近くの間葉系幹細胞を刺激して、TNTを介して損傷した筋細胞に健康なミトコンドリアを生成して提供する。^{[ 40 ]}

^{トンネル状ナノチューブは、能動拡散によってCa2 +}流入を伝播する小胞体の延長部を介して活動電位を伝播することが示されている。^{[ 41 ]}

多くのウイルスは、TNTに接続された細胞にタンパク質を転送することができます。インフルエンザなどの特定の種類のウイルスは、TNTを介してゲノムを転送することさえあることがわかっています。^{[ 42 ]} 20種類以上のウイルスがTNTを介して転送および/またはTNTを調節することがわかっています。^{[ 43 ]} 2022年の研究では、SARS-CoV-2が鼻の細胞からトンネル状のナノチューブを構築して脳にアクセスしていることが示唆されています。^{[ 44 ] [ 45 ]}

HIVはTNTを介して、特に樹状細胞間で拡散することも分かっている。^{[ 40 ]}研究者らは、抗レトロウイルス療法なしでウイルスを制御できるHIVの「長期非進行者」は、樹状細胞のTNT生成能力に欠陥があることを発見した。^{[ 40 ]}

プリオンはTNTを介しても拡散する可能性がある。^{[ 40 ]}

トンネル型ナノチューブは、細胞間で治療薬を伝達する能力を示しているため、ナノ医療の応用に関与する可能性を秘めている。将来の応用としては、ナノ医療の毒性が隣接する細胞に到達するのを防ぐためにTNTを阻害するか、またはTNTの形成を促進して薬のプラスの効果を高めることが期待されている。^{[ 46 ]}