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| 臨床データ | |
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| 発音 | / ˈ t r oʊ s p i ə m / TROHS -pee-əm |
| 商号 | レグリン、サンクチュラ、その他[1] |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
投与経路 | 経口摂取 |
| 薬物クラス | 抗ムスカリン薬（末梢選択性） |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| タンパク質結合 | 50～85% |
| 消失半減期 | 20時間 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.030.784 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 25 H 30 Cl N O 3 |
| モル質量 | 427.97 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
塩化トロスピウムは過活動膀胱の治療に使用されるムスカリン拮抗薬です。[3]このクラスの薬に典型的な副作用として、口渇、胃の不調、便秘があります。これらの副作用は、指示通りに薬を服用している人に問題を引き起こします。しかし、他のムスカリン拮抗薬のように中枢神経系の副作用を引き起こすことはありません。[4]
化学的には第四級アンモニウムカチオンであり、血液脳関門を通過せずに末梢に留まります。[5]膀胱の平滑筋を弛緩させることで作用します。 [3]
1966年に特許を取得し、1974年に医療用として承認されました。[6]米国では2004年に初めて承認され、徐放性バージョンは2007年に市場に投入されました。EUでは2009年にジェネリックとなり、米国では2012年に最初の徐放性ジェネリックが承認されました。
医療用途
塩化トロスピウムは、切迫性尿失禁や頻尿の症状を伴う過活動膀胱の治療に使用されます。[3] [4] [2]
尿閉のある人、重度の消化器疾患のある人、重症筋無力症、狭隅角緑内障、または頻脈性不整脈のある人には使用しないでください。[3]
自律神経系に問題がある人（自律神経失調症）や胃食道逆流症のある人、また甲状腺機能亢進症、冠動脈疾患、うっ血性心不全などの心拍数の上昇が望ましくない人には注意して使用すべきである。[3]
トロスピウムクロリドを妊婦に投与した適切かつ十分に管理された研究は存在せず、動物実験では胎児への害の兆候が見られた。この薬は授乳中の母親の母乳中にいくらか排泄された。[3]この薬は小児を対象に研究された。[3]
副作用
副作用は抗コリン薬の胃腸作用に典型的なもので、口渇、消化不良、便秘などがある。これらの副作用は、特に高齢者にとって服薬遵守の問題につながる。[4] 唯一の中枢神経系の副作用は頭痛だが、これは非常にまれである。頻脈はまれな副作用である。[3]
薬理学
作用機序
塩化トロスピウムはムスカリン拮抗薬である。塩化トロスピウムは、膀胱を含む化合物に反応するムスカリン受容体器官に対するアセチルコリンの効果を阻害する。[3]副交感神経遮断作用は、膀胱の平滑筋を弛緩させる。[4]受容体アッセイでは、治療用量から得られた濃度では、塩化トロスピウムはムスカリン受容体と比較してニコチン受容体に対する親和性が無視できるほど小さいことが示された。[3]この薬剤は、 M 1、M 2、M 3、M 4、およびM 5受容体を含む5つのムスカリン性アセチルコリン受容体サブタイプすべてに対して高く、同様の親和性を示す。[9] [10] [11]
薬物動態
経口投与後、投与量の 10% 未満が吸収されます。20 mg 投与量の平均絶対バイオアベイラビリティは 9.6% (範囲: 4.0 ～ 16.1%) です。最高血漿濃度 (C max ) は投与後 5 ～ 6 時間で発生します。平均C max は投与量に比例する以上に増加します。20 mg から 40 mg への投与量増加と 20 mg から 60 mg への投与量増加で、それぞれC maxが 3 倍と 4 倍増加しました。AUCは60 mg までの単回投与量で用量直線性を示します。塩化トロスピウムは曝露量に日内変動を示し、朝投与量と比較して夕方の投与量では C maxと AUC がそれぞれ最大 59% と 33% 減少します。[12]
高脂肪食と一緒に投与すると吸収が低下し、AUCとCmax値は空腹時にトロスピウム塩化物を投与した場合よりも70～80%低下した。そのため、トロスピウム塩化物は食事の少なくとも1時間前または空腹時に摂取することが推奨される。[12]
トロスピウムクロリド（0.5～50 ng/mL）の濃度をヒト血清とインキュベートした場合、タンパク質結合率は50～85%であった。血漿と全血の3H-トロスピウムクロリド比は1.6:1であった。この比率は、3H-トロスピウムクロリドの大部分が血漿中に分布していることを示す。経口投与量20mgの見かけの分布容積は395（±140）リットルである。[12]
トロスピウムのヒトにおける代謝経路は完全には解明されていない。経口投与後、吸収される投与量の 10% のうち、代謝物は排泄される投与量の約 40% を占める。主な代謝経路は、エステル 加水分解とそれに続くベンジル酸の抱合により、グルクロン酸とアゾニアスピロノルトロパノールが形成されると仮定されている。シトクロム P450 はトロスピウムの排出に大きく寄与するとは考えられていない。トロスピウムの 7 つのシトクロム P450 アイソザイム基質 (CYP1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1、および 3A4) に対する阻害効果を調査する試験管内ヒト肝ミクロソームから得られたデータは、臨床的に関連する濃度では阻害がないことを示唆している。[12]
経口投与後のトロスピウムクロリドの血漿半減期は約 20 時間です。14 C-トロスピウムクロリドの即時放出製剤を経口投与した後、投与量の大部分 (85.2%) が糞便中に回収され、少量 (投与量の 5.8%) が尿中に回収されました。尿中に排泄された放射能の 60% は未変化のトロスピウムでした。トロスピウムの平均腎クリアランス (29 L/時間) は平均糸球体濾過率の 4 倍高く、能動尿細管分泌がトロスピウムの主な排泄経路であることを示しています。腎排泄される他の化合物との排泄競合がある可能性があります。[12]
化学
2003年時点では、過活動膀胱の治療に用いられる抗コリン薬はすべてアミンであった。第四級アンモニウムカチオンは一般に他のアミンよりも親水性が高く、膜を通過しにくいため、消化器系から吸収されにくく、血液脳関門を通過しにくい傾向がある。オキシブチニン、トルテロジン、ダリフェナシン、ソリフェナシンは第3級アミンであり、トロスピウムクロリドとプロパンテリンは第4級アミンである。[5]
歴史
トロスピウムの合成は、ロバート・プレガー化学工場の科学者、ハインツ・ベルトルト、ロバート・プレガー、およびウォルフラム・シュルツによって米国特許第3,480,626号（DE119442の米国版）で説明され、その活性は1967年に初めて文献に掲載されました。[13] [14]
1999年8月、ドイツで最初の規制当局の承認がマダウスAGに与えられ、レギュリン20mg錠が承認された。[15] : 13 マダウスは、世界中で規制申請の元祖とみなされている。[16]ドイツの申請は、相互承認手続きの下でヨーロッパ全体で承認された。[15] : 13
マダウスは1999年にインターニューロン社にトロスピウム塩化物の米国での権利をライセンス供与し、インターニューロン社はFDAの承認を得るために米国で臨床試験を実施した。[17] [18]インターニューロン社は2002年に社名をインデバス社に変更した。[19]インデバス社は2004年4月にこの薬を販売するためにプリバ社の子会社であるオデッセイ・ファーマシューティカルズ社と提携し、 [20] 2004年5月にこの薬をサンクチュラというブランド名でFDAの承認を取得した。[21] [22]この承認により、プリバ社は契約時に既に3000万ドルをインデバス社に支払っていたが、インデバス社はプリバ社から1億2000万ドルのマイルストーンペイメントを獲得した。過活動膀胱治療の市場は2004年に11億ドルの価値があると推定された。[23] 2005年にプリバは関係を解消し、権利をエスプリ・ファーマに売却し、[24] 2007年9月にアラガンはエスプリを買収し、アラガンが米国での製造、規制当局の承認、マーケティングを完全に引き継ぐという新しい契約をインデバスと交渉した。[25]その1か月前、インデバスは1日1回の投与を可能にする徐放性製剤、サンクチュラXRのFDA承認を受けていた。[26]インデバスは徐放性製剤に関する知的財産を開発し、世界中のほとんどでマダウスにライセンス供与した。[25]
2012年にFDAは、ワトソン・ファーマシューティカルズが2009年に申請したANDAを承認し、徐放性製剤の最初のジェネリック版を承認した。 [27]当時の米国での年間売上高は6,700万ドルだった。[28]欧州の特許は2009年に失効していた。[29]
2016年現在、この薬は経口剤、徐放剤、坐剤、注射剤など、多くのブランド名と製剤で世界中で入手可能である。[1]
社会と文化
この薬の販売権は、Speciality European Pharma Ltd 対 Doncaster Pharmaceuticals Group Ltd / Madaus GmbH (事件番号 A3/2014/0205) の訴訟でヨーロッパでの並行輸入訴訟の対象となり、2015年 3 月に解決した。Madaus は、Regurin 商標の使用権を Speciality European Pharma Ltd に独占的にライセンスしていた。2009 年にこの薬の欧州特許が失効すると、フランスで使用されていた別のラベル Ceris で英国でこの薬を販売していた有名な並行輸入業者 Doncaster Pharmaceuticals Group は、Regurin の名前のステッカーをパッケージに貼り始めた。Speciality と Madaus は訴訟を起こし、当初は処方薬の 90% がすでにジェネリックであると主張して勝訴したが、Doncaster はジェネリック ラベルではプレミアムを請求できないと主張して控訴し勝訴した。この訴訟は EU の貿易に幅広い影響を及ぼす。[29] [30]
研究
2007年にインデバス社はアルケルメス社と提携し、 COPDの治療薬として吸入用塩化トロスピウムの開発と試験を開始した。当時は第2相試験中であった。[31]
参考文献
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- ^ ab FDA 「塩化トロスピウムのラベル」（PDF）。米国食品医薬品局。2011年1月。
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学件名標目(MeSH)にある塩化トロスピウム
