Loading article…
| SLC12A3 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | SLC12A3、NCC、NCCT、TSC、溶質キャリアファミリー12メンバー3、ナトリウム-塩化物共輸送体 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：600968; MGI : 108114;ホモロジーン: 287;ジーンカード：SLC12A3; OMA :SLC12A3 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ナトリウム-塩化物共輸送体（Na + -Cl −共輸送体、NCCまたはNCCT、あるいはチアジド感受性Na + -Cl −共輸送体、TSCとしても知られる）は、腎臓の共輸送体であり、尿細管液からネフロンの遠位曲尿細管の細胞にナトリウムイオンと塩化物イオンを再吸収する機能を有する。これは、電気的に中性な陽イオン結合型塩化物共輸送体のSLC12共輸送体ファミリーのメンバーである。ヒトでは、 16q13に位置するSLC12A3遺伝子（溶質キャリアファミリー12メンバー3）によってコードされている。[5]
NCC機能の喪失は、塩分喪失と低血圧、低カリウム性代謝性アルカローシス、低マグネシウム血症、低カルシウム尿症を特徴とする常染色体劣性疾患であるギテルマン症候群を引き起こします。 [6] NCC遺伝子には100を超えるさまざまな変異が特定されています。
分子生物学
ナトリウム-塩化物共輸送体または NCC は、カリウム-塩化物共輸送体(K + -Cl −共輸送体または KCC)、ナトリウム-カリウム-塩化物共輸送体(Na + -K + -Cl −共輸送体または NKCC) およびオーファンメンバー CIP (共輸送体相互作用タンパク質) およびCCC9とともに、電気的に中性なカチオン結合塩化物共輸送体のSLC12共輸送体ファミリーのメンバーです。ナトリウム-塩化物共輸送体のタンパク質配列は、異なる哺乳類種間で高い同一性があります(ヒト、ラット、マウス間で 90% 以上)。SLC12A3遺伝子は、1,002 ～ 1,030アミノ酸残基のタンパク質をコードします。 NCC は膜貫通タンパク質であり、細胞内のアミノ末端およびカルボキシル末端ドメインを持つ10 または 12 の膜貫通ドメインの疎水性コアを持つと推定されています。NCC タンパク質の正確な構造は不明で、まだ結晶化されていません。NCC タンパク質は細胞膜で ホモ二量体を形成します。
N-グリコシル化は、疎水性コア内の2つの膜貫通ドメインを接続する長い細胞外ループの2つの部位で発生します。この翻訳後修飾は、タンパク質が適切に折り畳まれ、細胞膜に輸送されるために必要です。[7]
関数
NCC はネフロンの遠位尿細管の頂端膜に位置しているため、尿細管の内腔に面し、尿細管液と接触しています。遠位尿細管の細胞の頂端膜を横切るナトリウム勾配を使用して、ナトリウム-塩化物共輸送体は尿細管液からこれらの細胞にNa +と Cl −を輸送します。その後、Na + は基底膜に位置するNa + -K + ATPaseによって細胞から血流に送り出され、Cl − は基底外側塩化物チャネル ClC-Kb を通って細胞から出ていきます。ナトリウム-塩化物共輸送体は、糸球体で濾過された塩の 5% の吸収を占めています。NCC 活性には、保存されたセリン/スレオニン残基のリン酸化と脱リン酸化による、細胞膜へのタンパク質輸送と輸送体の動態に影響を与える 2 つの制御メカニズムがあることが知られています。
NCC が機能するには細胞膜上に存在する必要があるため、その活性は細胞膜上のタンパク質の量を増減させることによって調節することができます。WNK3 キナーゼやWNK4キナーゼなどの一部の NCC 調節因子は、それぞれ細胞膜へのタンパク質の挿入または除去を誘導することによって、細胞表面の NCC の量を制御する可能性があります。[8] [9]
さらに、NCCの多くの残基はリン酸化または脱リン酸化されて、NCCのNa +およびCl −の取り込みを活性化または阻害することができる。細胞内塩素枯渇、アンジオテンシンII、アルドステロン、バソプレシンなどの他のNCC調節因子は、保存されたセリン/スレオニン残基をリン酸化することによってNCC活性を調節することができる。[10] [11] [12] NCC活性はチアジドによって阻害されるため、この共輸送体はチアジド感受性Na + -Cl −共輸送体としても知られている。[5]
病理学
ギテルマン症候群
NCC機能の喪失は、塩分喪失と低血圧、低カリウム性代謝性アルカローシス、低マグネシウム血症、低カルシウム尿症を特徴とする常染色体劣性疾患であるギテルマン症候群と関連している。 [6]
NCC遺伝子の100を超えるさまざまな変異が、ナンセンス、フレームシフト、スプライスサイト、ミスセンス変異など、ギテルマン症候群の原因となることが説明されています。NCC機能の喪失を引き起こすミスセンス変異のグループには、2つの異なるタイプの変異が存在します。タイプI変異はNCC機能の完全な喪失を引き起こし、合成されたタンパク質が適切にグリコシル化されません。タイプI変異を持つNCCタンパク質は小胞体に保持され、細胞表面に輸送されません。[13]タイプII変異はNCC機能の部分的な喪失を引き起こし、共輸送体は細胞表面に輸送されますが、細胞膜への挿入が損なわれています。タイプII変異を持つNCCは正常な運動特性を持っていますが、細胞表面での存在量が少ないため、ナトリウムと塩素の取り込みが減少します。[14]タイプII変異を有するNCCは依然としてその調節因子の制御下にあり、刺激に応じてその活性を増減することができるが、タイプI変異は共輸送体の機能と調節の完全な喪失を引き起こす。[15]しかし、ギテルマン症候群の患者の中には、広範囲にわたる遺伝子検査にもかかわらずNCC遺伝子の変異が見つかっていない人もいる。
高血圧と血圧
NCC は、オープン人口における血圧の制御にも関与していることが示唆されており、一般的な多型と稀な突然変異の両方が NCC の機能、腎臓の塩分再吸収、そしておそらく血圧を変化させています。NCC を含む腎臓の塩分制御を担う遺伝子に稀な突然変異を持つ人は、対照群よりも血圧が低いことがわかっています。[16]これらの突然変異を持つ NCC は野生型の共輸送体よりも機能が低下していますが、オープン人口の個人に見られるいくつかの突然変異は、ギテルマン症候群の個人の突然変異よりも共輸送体の機能に有害ではないようです。[15]
さらに、ギテルマン症候群を引き起こす変異のヘテロ接合性保因者（つまり、2つの対立遺伝子のうちの1つに変異を持ち、病気を患っていない人）は、同じ家族の非保因者よりも血圧が低くなります。[17]
偽性低アルドステロン症II型
ゴードン症候群または家族性高カリウム血症性高血圧症（FHHt）としても知られるII型偽性低アルドステロン症（PHA2）は、NCC活性の増加により低身長、血圧上昇、血清K +レベルの上昇、尿中カルシウム排泄増加、高塩素血性代謝性アシドーシスを引き起こす常染色体優性疾患です。しかし、PHA2はSLC12A3（NCCに対応）遺伝子内の変異ではなく、NCC制御因子WNK1、WNK4、KLHL3、CUL3の変異によって引き起こされます。[18]患者はチアジド系利尿薬による治療によく反応します。
参照
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000070915 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000031766 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ ab Mastroianni N, De Fusco M, Zollo M, Arrigo G, Zuffardi O, Bettinelli A, et al. (1996年8月). 「ヒトNa-Clチアジド感受性共輸送体（SLC12A3）の分子クローニング、発現パターン、および染色体局在」. Genomics . 35 (3): 486–493. doi :10.1006/geno.1996.0388. PMID 8812482.
- ^ ab Knoers NV、 Levtchenko EN (2008年7月)。 「 Gitelman症候群」。Orphanet Journal of Rare Diseases。3 :22。doi : 10.1186 / 1750-1172-3-22。PMC 2518128。PMID 18667063。
- ^ Gamba G (2009年10月). 「チアジド感受性Na+-Cl-共輸送体：分子生物学、機能特性、WNKによる制御」. American Journal of Physiology. 腎生理学. 297 (4): F838–F848. doi :10.1152/ajprenal.00159.2009. PMC 3350128. PMID 19474192.
- ^ Rinehart J、Kahle KT、de Los Heros P、Vazquez N、Meade P、Wilson FH、他 (2005 年 11 月)。「WNK3 キナーゼは、正常な血圧恒常性に必要な腎臓の陽イオン-Cl- 共輸送体である NKCC2 および NCC の正の調節因子である」。米国科学アカデミー紀要。102 ( 46 ): 16777–16782。Bibcode :2005PNAS..10216777R。doi : 10.1073 / pnas.0508303102。PMC 1283841。PMID 16275913。
- ^ Zhou B、Zhuang J、Gu D、Wang H、Cebotaru L、Guggino WB、他 (2010 年 1 月)。「WNK4 はソルチリンを介したリソソーム経路を通じて NCC の分解を促進する」。 米国腎臓学会誌。21 (1): 82–92。doi : 10.1681 / ASN.2008121275。PMC 2799281。PMID 19875813。
- ^ Pacheco-Alvarez D、Cristóbal PS、Meade P、Moreno E、Vazquez N、Muñoz E、他 (2006 年 9 月)。「Na+:Cl- 共輸送体は細胞内塩化物枯渇時に活性化され、アミノ末端ドメインでリン酸化される」。The Journal of Biological Chemistry。281 ( 39): 28755–28763。doi : 10.1074/ jbc.M603773200。PMID 16887815。
- ^ van der Lubbe N、Lim CH、Fenton RA、Meima ME、Jan Danser AH、Zietse R、他 (2011 年 1 月)。「アンジオテンシン II はアルドステロンとは無関係にチアジド感受性塩化ナトリウム共輸送体のリン酸化を誘導する」。Kidney International。79 ( 1 ) : 66–76。doi : 10.1038/ki.2010.290。PMID 20720527。
- ^ Pedersen NB、Hofmeister MV、Rosenbaek LL、Nielsen J 、 Fenton RA (2010 年 7 月)。「バソプレシンは遠位尿細管におけるチアジド感受性塩化ナトリウム共輸送体のリン酸化を誘導する」。Kidney International。78 ( 2): 160–169。doi : 10.1038/ ki.2010.130。PMID 20445498 。
- ^ De Jong JC、Van Der Vliet WA、Van Den Heuvel LP、Willems PH、Knoers NV、Bindels RJ (2002 年 6 月)。「ヒト NaCl 共輸送体の変異の機能的発現: Gitelman 症候群におけるルーティング機構の障害の証拠」。 米国腎臓学会誌。13 (6): 1442–1448。doi : 10.1097 /01.ASN.0000017904.77985.03。PMID 12039972。
- ^ Sabath E、Meade P、Berkman J、de los Heros P、Moreno E、Bobadilla NA、他 (2004 年 8 月)。「Gitelman 病におけるチアジド感受性 Na-Cl 共輸送体の機能的変異の病態生理学」。American Journal of Physiology 。腎生理学。287 (2): F195–F203。doi : 10.1152/ajprenal.00044.2004。PMID 15068971 。
- ^ ab アクーニャ R、マルティネス・デ・ラ・マサ L、ポンセ・コリア J、バスケス N、オルタル・ビテ P、パチェコ・アルバレス D、他。 （2011年3月）。 「SLC12A1とSLC12A3の稀な変異は、腎塩共輸送体の活性を低下させることによって高血圧を防ぎます。」高血圧ジャーナル。29 (3): 475–483。土井：10.1097/HJH.0b013e328341d0fd。PMID 21157372。S2CID 205630437 。
- ^ Ji W、Foo JN、O'Roak BJ、Zhao H、Larson MG、Simon DB、他 (2008 年 5 月)。「腎臓の塩分処理遺伝子におけるまれな独立した変異が血圧変動に寄与する」。Nature Genetics . 40 (5): 592–599. doi :10.1038/ng.118. PMC 3766631 . PMID 18391953。
- ^ Fava C、Montagnana M、Rosberg L、Burri P、Almgren P、Jönsson A、他 (2008 年 2 月)。「チアジド感受性共輸送体の機能の遺伝的欠損のヘテロ接合性被験者は血圧が低下」。ヒト分子遺伝学。17 (3): 413–418。doi :10.1093/hmg/ddm318。PMID 17981812 。
- ^ Boyden LM、Choi M、Choate KA、Nelson-Williams CJ、Farhi A、Toka HR、他 (2012 年 1 月)。「Kelch-like 3 および Cullin 3 の変異が高血圧および電解質異常を引き起こす」。Nature。482 ( 7383 ) : 98–102。Bibcode : 2012Natur.482 ... 98B。doi :10.1038/nature10814。PMC 3278668。PMID 22266938。
さらに読む
- Kamdem LK、Hamilton L、Cheng C、Liu W、Yang W、Johnson JA、他 (2008 年 6 月)。「急性リンパ性白血病の小児におけるグルココルチコイド誘発性高血圧の遺伝的予測因子」。薬理遺伝 学およびゲノミクス。18 (6): 507–514。doi :10.1097/FPC.0b013e3282fc5801。PMID 18496130。S2CID 1251203 。
- Coto E、Arriba G、García-Castro M、Santos F、Corao AI、Díaz M、et al. (2009)。「c.1925 G>A SLC12A3 変異のホモ接合性に関連する Gitelman 症候群の臨床的および分析的所見」。American Journal of Nephrology。30 ( 3 ) : 218–221。doi :10.1159/000218104。PMID 19420906。S2CID 41050205。
- 安島 正之、蔦谷 誠（2009年4月）。「日本人集団におけるチアジド感受性Na-Cl共輸送体（SLC12A3）遺伝子の変異解析 - いわき健康増進プロジェクト」。臨床病理学。日本臨床病理学会誌。57（4）：391-396。PMID 19489442 。
- Shao L、Liu L、Miao Z、Ren H、Wang W、Lang Y、et al. (2008)。「2 つのエクソンをスキップする新しい SLC12A3 スプライシング変異とヒト腎臓における代替スプライス変異の予備スクリーニング」。American Journal of Nephrology。28 ( 6): 900–907。doi : 10.1159 /000141932。PMID 18580052。S2CID 19321638 。
- van Rijn-Bikker PC、Mailhu G、van Montfrans GA、Sijbrands EJ、Zwinderman AH、Guchelaar HJ、他。 (2009 年 12 月)。 「遺伝的要因は、多民族集団における降圧薬の効果に関連しており、独立した決定要因である。」アメリカ高血圧学会誌。22 (12): 1295–1302。土井：10.1038/ajh.2009.192。PMID 19779464。
- Shao L、Ren H、Wang W、Zhang W、Feng X、Li X、et al. (2008)。「ギテルマン症候群の中国人患者における新しいSLC12A3変異」。Nephron . Physiology . 108 (3): 29–36. doi :10.1159/000117815. PMID 18287808. S2CID 25283004.
- Ji W、Foo JN、O'Roak BJ、Zhao H、Larson MG、Simon DB、他 (2008 年 5 月)。「腎臓の塩分処理遺伝子におけるまれな独立した変異が血圧変動に寄与する」。Nature Genetics . 40 (5): 592–599. doi :10.1038/ng.118. PMC 3766631 . PMID 18391953。
- Riveira-Munoz E、Devuyst O、Belge H、Jeck N、Strompf L、Vargas-Poussou R、他 (2008 年 10 月)。「SLC12A3 陰性 Gitelman 症候群の候補遺伝子としての PVALB の評価」。腎臓学 、透析、移植。23 (10): 3120–3125。doi : 10.1093/ndt/gfn229。PMID 18469313。
- Zhou B、Zhuang J、Gu D、Wang H、Cebotaru L、Guggino WB、他 (2010 年 1 月)。「WNK4 はソルチリンを介したリソソーム経路を介して NCC の分解を促進する」。米国 腎臓学会誌。21 (1): 82–92。doi : 10.1681 / ASN.2008121275。PMC 2799281。PMID 19875813。
- Hsu YJ、Yang SS、Chu NF、Sytwu HK、Cheng CJ、Lin SH (2009 年 4 月)。「中国の小児における塩化ナトリウム共輸送体のヘテロ接合性変異: 有病率と血圧との関連」。腎臓 学、透析、移植。24 (4): 1170–1175。doi : 10.1093 /ndt/gfn619。PMID 19033254。
- 野津 和人、飯島 和也、野津 裕也、池上 英、今井 哲、Fu XJ、他(2009 年 11 月)。 「SLC12A3遺伝子の深いイントロン変異はギテルマン症候群を引き起こす」。小児研究。66 (5): 590–593。土井：10.1203/PDR.0b013e3181b9b4d3。PMID 19668106。
- Ng DP、Nurbaya S、Choo S、Koh D、Chia KS、Krolewski AS (2008 年 7 月)。「SLC12A3 遺伝子座の遺伝子変異は、2 型糖尿病の白人における進行性糖尿病性腎症のリスクを説明できない可能性が高い」。腎臓学、透析、移植。23 ( 7): 2260–2264。doi : 10.1093/ndt/ gfm946。PMID 18263927 。
- Aoi N, Nakayama T, Sato N, Kosuge K, Haketa A, Sato M, et al. (2008年5月). 「本態性高血圧におけるギテルマン症候群遺伝子の役割に関する症例対照研究」.内分泌ジャーナル. 55 (2): 305–310. doi : 10.1507/endocrj.K07E-021 . PMID 18362449.
- Qin L、Shao L、Ren H、Wang W、Pan X、Zhang W、他 (2009 年 2 月)。「ギテルマン症候群の中国人患者におけるチアジド感受性 NaCl 共輸送体遺伝子の 5 つの新規変異体の同定」。 腎臓学。14 ( 1): 52–58。doi : 10.1111 /j.1440-1797.2008.01042.x。PMID 19207868。S2CID 38008467 。
- Ridker PM、Paré G、Parker AN、Zee RY、Miletich JP、Chasman DI (2009 年 2 月)。「CETP 遺伝子領域の多型、HDL コレステロール、および将来の心筋梗塞のリスク: 女性ゲノム健康研究による当初は健康だった 18,245 人の女性を対象としたゲノムワイド解析」。Circulation 。心血管遺伝学 。2 ( 1): 26–33。doi : 10.1161 /CIRCGENETICS.108.817304。PMC 2729193。PMID 20031564。
- Richardson C、Rafiqi FH、Karlsson HK、Moleleki N、Vandewalle A、Campbell DG、他 (2008 年 3 月)。「WNK 制御キナーゼ SPAK および OSR1 によるチアジド感受性 Na+-Cl- 共輸送体の活性化」。Journal of Cell Science。121 ( Pt 5): 675–684。doi :10.1242/jcs.025312。PMID 18270262。S2CID 33009059 。
- Wang XF、Lin RY、Wang SZ、Zhang LP、Qian J、Lu DR、他 (2008 年 2 月)。「中国北西部の 2 つの民族グループにおける 2 つのイオンチャネル遺伝子 (TSC および CLCNKB) の変異と高血圧の関連研究」。Clinica Chimica Acta; International Journal of Clinical Chemistry。388 ( 1–2): 95–98。doi : 10.1016 /j.cca.2007.10.017。PMID 17997379 。
- Miao Z、Gao Y、Bindels RJ、Yu W、Lang Y、Chen N、他 (2009 年 8 月)。「ギテルマン症候群と新規チアジド感受性 Na-Cl 共輸送体変異を有する 2 人の患者における正常血圧原発性アルドステロン症の共存」。European Journal of Endocrinology。161 ( 2): 275–283。doi : 10.1530/ EJE -09-0271。hdl : 2066 / 80977。PMID 19451210。
- Zhan YY、Jiang X、Lin G、Li J、Sheng HH、Xiao HS 他(2007 年 12 月)。 「[チアジド感受性Na+-Cl*共輸送体遺伝子多型と本態性高血圧のリスクとの関連]」。Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi = Zhonghua Yixue Yichuanxue Zazhi = Chinese Journal of Medical Genetics。24 (6): 703–705。PMID 18067089。