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| 名前 | |
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| IUPAC名
(2 R ,3a R ,7 S ,7a R )-7-ヒドロキシ-2,5,7-トリメチル-3a-[(2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 R )-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン-2-イル]オキシ-スピロ[3,7a-ジヒドロ-2 H -インデン-6,1'-シクロプロパン]-1-オン
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| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| 3632862 | |
| チェビ |
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| ケムスパイダー |
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| ケッグ |
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パブケム CID
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| Ｃ20Ｈ30Ｏ8 | |
| モル質量 | 398.452 グラムモル−1 |
| 融点 | 85～89℃（185～192℉、358～362K）[1] |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
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プタキロシドは、シダ植物（主にワラビ）が代謝中に生成するノルセスキ テルペン配糖体である。シダ植物の主な発がん物質であり、家畜の出血性疾患や失明、人間の食道がんや胃がんなどの生物学的影響の原因であることが確認されている。プタキロシドは不安定な化学構造を持ち、生理学的条件下ではDNAアルキル化剤として作用する。1983年に山田らによって初めて単離され、特徴づけられた。[2] [3]
純粋なプタキロシドは無色の非晶質化合物です。水に容易に溶け、酢酸エチルにかなり溶けます。植物以外では、プタキロシドは影響を受けた家畜の乳や肉、地下水、シダ植物周辺の乾燥した土壌で検出されています。[4] [5] [6]プタキロシドは日常的な摂取源に広く存在し、その発がん性により、現代では生物学的危険性が高まっています。
出典
植物と食物連鎖
プタキロシドは、 Pteridium（ワラビ）、Pteris、Microlepia、およびHypolepis属の種を含むさまざまなシダで検出されています。Pteridium aquilinum（一般にワラビとして知られる）は、プタキロシドを含む最も一般的なシダで、地理的にも生態学的にも広範囲に分布しています。亜熱帯から亜北極地域まで、すべての大陸に生息しています。ワラビは適応力が非常に高い植物で、森林伐採やその他の撹乱された農村地域での生態学的遷移の初期段階において、密集した急速に拡大する個体群を形成することができます。広範な根茎系と急速に成長する葉を特徴とするその旺盛な成長により、特定の植物群落では優占種になることもあります。[7] ワラビのプタキロシド含有量は種によって大きく異なり、植物の部分、植物の生育場所、および採取時期によって変わります。これまでの研究によると、シダ中のプタキロシドの濃度は、植物の乾燥重量の0～1％の範囲でした。[8] [9]一般的に、プタキロシドは、春から初夏にかけて、クロジエや展開部分などのシダの若い成長部分に最も高濃度で存在することが分かっていますが、根茎中のプタキロシドの濃度はかなり低いです。[10]しかし、ラスムッセンらによるデンマークのシダのプタキロシドの濃度に関する研究では、根茎中のプタキロシドの濃度が以前に報告された値よりも有意に高いことが示されました。[11]
プタキロシドは、シダを食べた牛や羊の乳に混入することがある。1996年、アロンソ・アメロット、スミスらは、乳中にプタキロシドが排泄される濃度は牛がシダから摂取した量の8.6±1.2%で、用量依存的であることを発見した。実験と、人が1日に0.5リットルの牛乳を飲むという仮定に基づき、彼らは、この人が1日に約10mgのプタキロシドを摂取する可能性があると推定したが、吸収されるのはその一部だけである。[4] プタキロシドは、シダの葉から水や土壌に浸出することもある。多数の研究で、地下水、表層水、シダ植物付近の土壌にプタキロシドが存在することが報告されている。[5] [6]土壌中のプタキロシドの分解速度は、酸性度、粘土含有量、炭素含有量、温度、そしておそらく微生物活性によって影響を受ける。酸性条件（pH<4）と高温（少なくとも25℃）はプタキロシドの分解を促進するが、酸性度の低い砂質土壌におけるプタキロシドの半減期は150〜180時間と報告されている。[12]
プタキロサイドの暴露方法
ワラビの毒性作用に人間がさらされる主な経路としては、植物（特にクロジアと若い葉）の摂取、空気中の胞子の吸入、影響を受けた動物の乳や肉の摂取、プタキロシドに汚染された水の飲用などが挙げられます。[13]
作用機序
プタキロシドは不安定な化学構造を持ち、容易にグルコースを遊離します。結果として生じるプタキロジエノンはプタキロシドの活性型であり、観察される生物学的効果の原因となります。ジエノンのシクロプロピル基は、ケト基と共役しているだけでなく、シクロプロピルカルビノール系も構成しているため、求電子剤として非常に反応性が高く、そこから安定した非古典的なカチオンの容易な形成がよく知られています。
一般的なメカニズム
酸性条件下では、プタキロシドは徐々にD-グルコースの脱離を伴って芳香族化され、プタキロシン、そして最終的にプテロシンBとなる。弱アルカリ条件下では、プタキロシドとそのアグリコンであるプタキロシンは不安定な共役ジエノン中間体に変換される。このプタキロジエノンはプタキロシドの活性化型であり、シダ植物の究極の発癌物質とみなされている。シクロプロピルカルビノール系の構成により、プタキロジエノンは強力な求電子剤であり、室温で弱酸性条件下でアミノ酸、ヌクレオシド、ヌクレオチドなどの生物学的求核剤と直接反応する強力なアルキル化剤として作用する（下の図を参照）。[14]
生理学的条件下では
生理学的条件下では、プタキロシドは容易にグルコースを遊離してプタキロジエノンを生成する。ジエノンによるアミノ酸のアルキル化は、主にシステイン、グルタチオン、メチオニンのチオール基で起こる。各アミノ酸のカルボキシレート基でのアルキル化は、対応するエステルを形成し、以前に報告された文献に基づくと、少量ながら観察されている。ジエノンはDNAのアデニン（主にN-3）およびグアニン（主にN-7）残基の両方と反応してDNA付加物を形成する。[15]アルキル化は、アデニン塩基部位でのDNAの自発的な脱プリン化および切断を引き起こす。デオキシテトラヌクレオチドとのモデル反応（右に示すように）では、グアニン残基に共有結合付加物が見られ、N-グリコシド結合が切断されて付加物が放出される。[14] 1998年にプラカシュ、スミスらは、コドン61のプタキロシドによるアデニンのアルキル化とそれに続く脱プリン化およびDNA合成エラーにより、シダを与えられた子牛の回腸でH- rasプロトオンコゲンが活性化されることを示した。[16]
症候群
シダは、発がん性や家畜や実験動物に対する明確な症候群など、さまざまな生物学的影響を及ぼすことが知られています。プタキロシドは、これらの生物学的影響のいくつかに関与していることが証明されており、その一部は種特異的です。[10]
反芻動物
ワラビを摂取した牛は、急性ワラビ中毒と慢性牛風土病性血尿症（BEH）を発症する。牛の急性ワラビ中毒の主な症状は骨髄活動の低下であり、重度の白血球減少症（特に顆粒球）、血小板減少症、急性出血性危機を引き起こす。[17]しかし、ほとんどの研究者は、プタキロシドが急性ワラビ中毒の直接的な原因物質ではないと考えている。血尿の主な症状は、ワラビに長期間さらされた牛の膀胱腫瘍と血尿である。広範な研究に基づくと、プタキロシド濃度とBEHの発生率の間には正の相関関係があることが示されている。[18] [8] [19]
シダを含む餌を与えられた羊は、急性出血性疾患と失明を発症する。[20]失明の主な症状は、進行性網膜萎縮と血管狭窄である。 [21] 1993年、山田グループは、プタキロシドが網膜変性を引き起こす化合物であることを証明した。[22]
反芻動物ではない
プタキロサイドを含む食事を長期間与えられたラットは、回腸と膀胱の両方に腫瘍を発症した。プラカシュ、スミスおよび同僚らは、プタキロサイド誘発性の発癌はH- ras癌遺伝子の活性化によって開始されることを示した。[16]豚、ウサギ、モルモットなどの他の反芻動物もプタキロサイド摂取後に血尿、腫瘍、臓器異常などの症候群を発症する（図を参照）。[10]
人間の人口
シダはヒトの発癌リスクを高める。疫学調査により、世界の多くの地域でシダの摂取が食道癌および胃癌と正の相関関係にあることが明らかになった。 [23] 1989年、名取らはプタキロシドが染色体異常を引き起こす染色体異常誘発作用を持つことを示した。[24] 2003年、サントスグループは培養末梢リンパ球における染色分体切断などの染色体異常のレベルの有意な増加を報告した。[25]
制御と検出
ワラビの食用としての使用は、主に歴史的な問題である。これらの植物の根茎は、第一次世界大戦中のスコットランドで食用として提供された。アメリカ（米国、カナダ）、ロシア、中国、日本では、シダは人間の使用のために商業的に栽培されている。この植物を食べる前に通常行われる手順は、シダを重曹や木灰などのさまざまな化学物質を含む沸騰したお湯で前処理し、プタキロシドやその他の毒性物質を分解または不活性化することです。しかし、処理後もいくらかの発がん性活性が持続します。[10] [26] KamonとHirayamaが示したように、日本でワラビを定期的に摂取する男性では食道がんのリスクが約2.1%、女性では約3.7%増加しました。[27]最近の研究では、硫黄含有アミノ酸は適切な条件下ではプタキロシドの解毒剤として使用できる可能性があることが示唆されており[17]、セレン補給はプタキロシドによって引き起こされる免疫毒性効果を予防し、逆転させることができる。[28]
ワラビの水抽出物中のプタキロシドは、薄層クロマトグラフィー-デンシトメトリー（TLC-デンシトメトリー）、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）、ガスクロマトグラフィー-質量分析（GCMS）、液体クロマトグラフィー-質量分析（LC-MS）などのさまざまな機器を使用して検出できます。細胞内のプタキロシドの診断テストには、遺伝子変異の検出、腫瘍バイオマーカーの免疫組織化学的検出、染色体異常、EBHの酸化ストレス、PCR、リアルタイムPCR、DNase-SISPA（配列非依存シングルプライマー増幅）が含まれます。[26]
合成
生合成
全合成
1989年と1993年に、山田らはプタキロシドのアグリコンであるプタキロシンの両エナンチオマーの初めてのエナンチオ選択的全合成を報告した。[29] [30]第一段階では、シクロペンタン-1,2-ジカルボン酸1のメンチルエステルを部分的に加水分解してモノメンチルエステルを得た。これをHMPA存在下でメタリル臭化物でアルキル化し、選択的に2を生成した。生成物2は次に酸塩化物に変換し、塩化スズで処理してフリーデルクラフツアシル化を起こしてエノン3を得た。次にヒドリド還元、アリルアルコールの選択的酸化、およびシリル化を行って化合物4を得た。塩基およびクロロエチルスルホニウム塩で処理すると、スピロシクロプロパンの混合物が得られた。副生成物5a は、p-トルエンスルホン酸で81% の収率で5bに異性化できます。セレニル化/脱ヒドロセレン化による不飽和化と塩基性過酸化物酸化により、エポキシド6 が与えられます。穏やかな還元、メチルグリニャール付加、および酸化により化合物7が与えられます。TASF エノラートを用いた Noyori の条件下でのシクロペンタノンのメチル化により、異性体の混合物が生成しました。不要な異性体8a は、カリウム tert-ブトキシドと81% の収率で平衡化でき、 8bのみが生成します。[説明が必要]還元、脱保護、および酸化により9が与えられます。温かい酢酸エチル中で酸素を処理すると、9のアルデヒドがアシルラジカルに酸化され、脱カルボニル化されます。酸素による第三級ラジカルの立体選択的捕捉により、ヒドロペルオキシド10 が与えられます。穏やかな還元により、天然の(-)-プタキロシン11が得られた。山田の合成は20段階で進行し、全体の収率は2.9%であった。同様に、プタキロシンの非天然(+)-エナンチオマーは2のジアステレオマーから合成された。
-ptaquilosin.jpg/500px-Total_synthesis_of_(-)-ptaquilosin.jpg)
1989年以来、プタキロシン11を対象とした複数の合成研究が報告されている。1994年、Padwaと共同研究者は、高度に収束したアプローチによるプタキロシンのコア骨格の合成について報告した。[31] 1995年、Cossyと共同研究者は、ラセミ体で光学活性なプタキロシン骨格への新しい経路を報告した。彼らが適切に官能化した三環式化合物は、 11の合成に非常に有用であると考えられる。[32]
参考文献
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