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格子タンパク質は、タンパク質の折り畳みを研究するために用いられる、格子構造空間上のタンパク質様ヘテロポリマー鎖の高度に単純化されたモデルである。[ 1 ]格子タンパク質の単純化は2つある。各残基（アミノ酸）は、有限個のタイプ（通常は2つだけ）の単一の「ビーズ」または「点」としてモデル化され、各残基は（通常は立方体）格子の頂点に配置されるという制限がある。[ 1 ]タンパク質鎖の接続性を保証するために、主鎖上の隣接する残基は、格子の隣接する頂点に配置されなければならない。[ 2 ]立体的な制約は、同じ格子の頂点に1つ以上の残基を配置できないようにすることで表現される。[ 2 ]
タンパク質は非常に大きな分子であるため、全原子レベルでモデル化した場合、その挙動のシミュレーション時間スケールには深刻な計算上の制約があります。全原子シミュレーションのミリ秒領域は2010年まで到達しませんでした[ 3 ]。そして、すべての実際のタンパク質をコンピュータ上で折り畳むことはまだ不可能です。簡略化によってモデルを扱う際の計算負荷は大幅に軽減されますが、この簡略化されたシナリオでもタンパク質折り畳み問題はNP完全です[ 4 ]。
格子タンパク質の異なるバージョンは、2 次元または 3 次元で異なるタイプの格子 (典型的には正方形と三角形) を採用する可能性があるが、一般的な格子は統一的なアプローチで使用および処理できることが示されている。[ 2 ]
格子タンパク質は、隣接する格子サイトを占めるビーズ間の相互作用エネルギーを指定する条件のセットであるエネルギー関数を導入することによって、実際のタンパク質に似せて作られます。 [ 5 ]エネルギー関数は、立体効果、疎水性効果、水素結合効果を含む、実際のタンパク質のアミノ酸間の相互作用を模倣します。 [ 2 ]ビーズはタイプに分けられ、エネルギー関数は、異なるタイプのアミノ酸が異なる相互作用をするのと同様に、ビーズのタイプに応じて相互作用を指定します。[ 5 ]最も一般的な格子モデルの 1 つは、疎水性極性モデル ( HP モデル) [ 6 ]で、疎水性(H) と極性(P)の 2 つのビーズタイプのみを特徴とし、H ビーズ間の好ましい相互作用を指定することによって疎水性効果を模倣します。[ 5 ]
特定の構造内の任意の配列について、エネルギー関数からエネルギーを迅速に計算できます。単純な HP モデルの場合、これは構造内で隣接しているが鎖内では隣接していない H 残基間のすべての接触の列挙です。[ 7 ]ほとんどの研究者は、格子タンパク質配列が他のどの構造よりも低いエネルギー状態を持つ単一の構造を持つ場合にのみ、タンパク質のようなものであると考えていますが、可能な折り畳まれた状態のアンサンブルを考慮する例外もあります。 [ 8 ]これはエネルギー基底状態、またはネイティブ状態です。ネイティブ状態におけるビーズの相対位置が、格子タンパク質の三次構造を構成します。格子タンパク質には真の二次構造はありませんが、一部の研究者は、異なる物質の相図を互いにスケーリングできるのと同じ法則（対応状態の定理）に訴えることで、二次構造を含む実際のタンパク質構造に外挿できると主張しています。[ 9 ]
エネルギー関数と鎖のビーズ配列（一次構造）を変化させることで、天然状態構造と折り畳みの速度論への影響を調べることができ、これにより実際のタンパク質の折り畳みに関する洞察が得られる可能性がある。 [ 10 ]いくつかの例としては、タンパク質の2相折り畳み速度論に似ていると議論されている格子タンパク質の折り畳みプロセスの研究がある。格子タンパク質は、コンパクトな状態に急速に崩壊し、その後ゆっくりと構造が再配置されて天然状態になることが示された。[ 11 ]タンパク質の折り畳みにおけるレヴィンタールのパラドックスを解決しようとする試みも、この分野で行われている取り組みの一つである。例えば、FiebigとDillが行った研究では、格子タンパク質で残基接触を形成する際の制約を含む探索方法を調べ、タンパク質が全体的な網羅的探索なしに天然構造を見つける方法についての洞察を提供した。[ 12 ]格子タンパク質モデルは、タンパク質のエネルギーランドスケープ、つまりコンフォメーションの関数としての内部自由エネルギーの変化を調査するためにも使用されている。
格子とは、「辺」でつながれた整列した点の集合です。[ 2 ]これらの点は頂点と呼ばれ、辺によって格子内の特定の数の他の頂点とつながれています。各頂点がつながっている頂点の数は格子の配位数と呼ばれ、格子の形状や次元（例えば、2次元から3次元へ）を変更することで拡大縮小できます。 [ 2 ]この数は、特定の残基に隣接できる他の残基の数を制御するため、格子タンパク質の特性を形成する上で重要です。 [ 2 ]ほとんどのタンパク質では、使用する格子の配位数は3から20の間に収まるべきだとされていますが、一般的に使用される格子の配位数はこの範囲の下限に近い値です。[ 2 ]
格子形状は、格子タンパク質モデルの精度において重要な要素です。格子形状を変更すると、エネルギー的に有利なコンフォメーションの形状が劇的に変化する可能性があります。[ 2 ]また、正方格子や立方格子では同じパリティ（奇数または偶数）の残基が疎水性接触できないパリティ問題のように、タンパク質構造に非現実的な制約を加えることもあります。 [ 5 ]また、結晶学的データと比較した場合、三角形格子は他の格子形状よりも正確な構造が得られることも報告されています。[ 2 ]パリティ問題に対処するために、いくつかの研究者は、可能な場合は三角形格子を使用すること、また、正方行列の方が適切な理論的応用には対角線を持つ正方行列を使用することを提案しています。[ 5 ]六角形格子は、三角形格子における隣接残基の急な曲がりを緩和するために導入されました。[ 13 ]対角線を持つ六角形格子もパリティ問題に対処する方法として提案されている。[ 2 ]
疎水性極性タンパク質モデルは、オリジナルの格子タンパク質モデルです。これは、タンパク質の構造予測にかかる多大なコストと困難を克服する方法として、1985 年に Dill らによって初めて提案されました。このモデルは、タンパク質中のアミノ酸の疎水性のみを使用してタンパク質の構造を予測します。 [ 5 ]これは、典型的な格子タンパク質モデルと考えられています。[ 2 ]この方法は、タンパク質を「2 次元正方格子上の短い鎖」として表現することで、タンパク質の構造を迅速に推定することができ、それ以来、疎水性極性モデルとして知られるようになりました。このモデルは、タンパク質の折り畳み問題を 3 つの別々の問題に分解します。すなわち、タンパク質の立体構造のモデリング、アミノ酸が相互作用してその立体構造を見つける際のアミノ酸のエネルギー特性の定義、およびこれらの立体構造を予測するための効率的なアルゴリズムの開発です。これは、タンパク質中のアミノ酸を疎水性または極性に分類し、タンパク質が水性環境で折り畳まれていると仮定することによって行われます。格子統計モデルは、疎水性アミノ酸間の接触の自由エネルギーを最小化することによってタンパク質の折り畳みを再現しようとする。疎水性アミノ酸残基は互いに集まると予測され、親水性残基は周囲の水と相互作用する。[ 5 ]
HPモデルを用いたタンパク質フォールディングの研究には、さまざまな格子タイプとアルゴリズムが用いられた。2次元および3次元の正方格子と三角格子において、近似アルゴリズムを用いてより高い近似比を得るための努力がなされた。近似アルゴリズムの代替として、正方格子、三角格子、面心立方格子において、いくつかの遺伝的アルゴリズムも利用された。[ 14 ]
疎水性-極性モデルの単純さゆえに、代替の格子タンパク質モデルで修正しようとする試みがいくつかあった。[ 5 ]これらの問題の中で最も重要なのは縮退の問題であり、これはモデル化されたタンパク質に複数の最小エネルギー構造が存在する場合に、どの構造が天然構造であるか不確実性が生じるというものである。これに対処しようとする試みとしては、アミノ酸の電荷に応じてアミノ酸を疎水性（H）、正（P）、負（N）、または中性（X）に分類するHPNXモデル[ 15 ]や、低エネルギー構造の数を減らし、より現実的なタンパク質シミュレーションを可能にする追加パラメータを追加することなどがある。[ 5 ]もう一つのモデルは、結晶構造から得られたタンパク質特性を使用して天然構造の選択に役立てるクリッペンモデルである。 [ 16 ]
格子モデルのもう 1 つの問題点は、一般的にアミノ酸側鎖 が占める空間を考慮せず、α 炭素のみを考慮していることです。[ 2 ]側鎖モデルは、α 炭素に隣接する頂点に側鎖を追加することでこの問題を解決します。[ 17 ]