バックボーン依存ロータマーライブラリ

生化学において、バックボーン依存型ロータマーライブラリは、タンパク質中のアミノ酸側鎖の離散的立体配座（ロータマーとして知られる）の頻度、平均二面角、および標準偏差を、ラマチャンドランマップのバックボーン二面角φ および ψ の関数として提供します。対照的に、バックボーン非依存型ロータマーライブラリは、各残基タイプのバックボーン立体配座に関係なく、タンパク質内のすべての側鎖の頻度と平均二面角を表します。バックボーン依存型ロータマーライブラリは、主にエネルギー項として使用される場合、タンパク質構造予測およびタンパク質設計で使用される側鎖パッキングアルゴリズムの検索時間を短縮することにより、バックボーン非依存型ロータマーライブラリよりも大きな利点があることが示されています。^[1]

最初のバックボーン依存ロータマーライブラリは、実験的に決定または予測された主鎖の直交座標が与えられた場合に、タンパク質の側鎖の直交座標を予測するのを支援するために、1993年にRoland DunbrackとMartin Karplusによって開発されました。_[ 2 ^{]このライブラリは、} 2.0Å以上の解像度を持つタンパク質データバンクの132個のタンパク質の構造から派生しました。ライブラリは、ラマチャンドランマップの20° x 20°の各ビン（φ、ψ = -180°〜-160°、-160°〜-140°など）に対して、18個のアミノ酸（χ _{1二面角を持たない}グリシンおよびアラニン残基タイプは除く）のχ ₁またはχ 1 +χ 2 ロータマーの数と頻度を 提供しました。

1997 年、カリフォルニア大学サンフランシスコ校の Dunbrack と Fred E. Cohen は、ベイズ統計から導出されたバックボーン依存の回転異性体ライブラリを発表しました。^[3]ベイズアプローチは、 φ と ψ の二面角の立体的および静電的効果が独立していると仮定して導出された各 10° x 10° ビン内の回転異性体の頻度のベイズ事前分布を定義する機会を提供しました。さらに、180° 周期の周期カーネルを使用して、対象のビンから各方向に 180° 離れた側鎖をカウントしました。sin ^{2関数の指数として、それは}方向統計で一般的に使用されるフォンミーゼス分布のように動作しました。1997 年のライブラリは 1997 年に World Wide Web 経由で公開され、タンパク質構造予測^[4]やタンパク質設計で早くから使用されました。^[5]ベイズ統計学から派生したライブラリは2002年に更新されました^[6]

Rosettaなどの多くのモデリングプログラムは、i番目の回転異性体に対してバックボーン依存の回転異性体ライブラリをスコアリング関数 (通常は E=-ln(p(rotamer( i ) | φ,ψ)) の形式)として使用し、φ,ψ に関する対数確率の導関数を使用して回転異性体エネルギーを最小化することでタンパク質のバックボーン構造を最適化します。 ^{[7]ほとんどの}数学的最適化アルゴリズムは 1次導関数、場合によっては 2 次導関数を使用し、粗い表面では局所的最小値で止まってしまうため、これには滑らかな導関数を持つ滑らかな確率関数が必​​要です。2011 年に Shapovalov と Dunbrack は、φ,ψ 変数に対するフォン ミーゼス分布カーネルを使用し^{たカーネル密度推定とカーネル回帰から導出された滑らか}なバックボーン依存の回転異性体ライブラリを発表しました。^[8]非回転異性体自由度 (アスパラギンやアスパラギン酸χ ₂、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、トリプトファンχ ₂、グルタミンおよびグルタミン酸χ _{3 ）の二面角確率密度をχ 1}回転異性体（またはGlnおよびGluの場合はχ ₁およびχ ₂ ）およびφ、ψの関数としてモデル化することで、二面角確率密度モデルが改善されました。この関数は、本質的にはトーラス上の周期的確率密度の回帰です。

タンパク質データバンクの構造の統計解析に加えて、バックボーン依存ロータマーライブラリは、ヴァレリー・ダゲットの研究グループによるダイナミクスライブラリで実証されているように、タンパク質の分子動力学シミュレーションからも生成できます。 ^[9]これらのライブラリはシミュレーションからのサンプリングに基づいているため、実験構造ではまばらに分布しているラマチャンドランマップの領域全体ではるかに多くのデータポイントを生成でき、これらの領域でより高い統計的有意性が得られます。シミュレーションから生成されたロータマーライブラリは、シミュレーションで使用される力場に依存します。ダイナミクスライブラリは、1995年のレビットらによるENCAD力場を使用したシミュレーションに基づいて構築されています。^[10]

バックボーンのコンフォメーションが側鎖の回転異性体頻度に与える影響は、主に、位置が φ と ψ に依存するバックボーン原子と、各残基タイプ（PDB 原子タイプ CG、CG1、CG2、OG、OG1、SG）の側鎖 γ 重原子（炭素、酸素、または硫黄）との間の立体反発によるものです。これらは、バックボーン原子を側鎖原子に接続する二面角に依存する予測可能な組み合わせで発生します。^{[11] [3]これらの立体相互作用は、接続する二面角が、ペンタン干渉}現象に関連する方法で、値 {-60°、+ 60°} または {+ 60°、-60°} の二面角のペアを形成するときに発生します。たとえば、残基 i+1 の窒素原子は、5 つの原子の連結セット N(i+1)-C(i)-Cα(i)-Cβ(i)-Cγ(i) によって任意の側鎖の γ 重原子に連結されます。二面角 N(i+1)-C(i)-Cα(i)-Cβ(i) は ψ+120° に等しく、C(i)-Cα(i)-Cβ(i)-Cγ(i) は χ ₁ -120° に等しくなります。 ψ が -60° で χ ₁が +60° の場合 (側鎖の g+ 回転異性体)、N(i+1) と Cγ を結ぶ二面角が N(i+1)-C(i)-Cα(i)-Cβ(i) = ψ+120° = +60°、C(i)-Cα(i)-Cβ(i)-Cγ(i) = χ ₁ -120° = -60° であるため、N(i+1) と Cγ の間には立体相互作用があります。 ψ が 0° で χ ₁が 180° の場合 (側鎖のトランス回転異性体) にも同じ相互作用が発生します。 残基 i のカルボニル酸素は、g+ 回転異性体では ψ=-60°、トランス回転異性体では ψ=180° のときに同じ役割を果たします。最後に、一方では g- および g+ 回転異性体の側鎖 γ 重原子と残基 i-1 のカルボニル炭素および γ 重原子との間に、また他方では残基 i のバックボーン NH とその水素結合パートナーとの間に、φ 依存相互作用が発生します。

バックボーン原子と側鎖 Cγ 原子の φ、ψ 依存相互作用は、各 χ _{1回転異性体の}ラマチャンドラン プロットの観測分布で観察できます(図にマークされています)。これらの位置では、回転異性体のラマチャンドラン ポピュレーションが大幅に減少します。これらは次のようにまとめることができます。

2 つの重原子を持つ側鎖型 (Val、Ile、Thr) は、両方の重原子とバックボーン依存の相互作用を持ちます。Val は χ ₁に CG1 、χ ₁ +120° に CG2 を持ちます。Val g+ および g- 配座は ψ=120° および -60° (最も人口の多い ψ 範囲) 付近でバックボーンと立体相互作用を持つため、Val は t 回転異性体 (χ ₁ ~180°) が最も一般的である唯一のアミノ酸です。φ および ψ のほとんどの値で、Val の回転異性体は 1 つだけ許可されます (図に表示)。Ile は χ ₁に CG1 、χ _{1 -120° に CG2 を持ちます。Thr は χ 1}に OG1 、χ ₁ -120°に CG2 を持ちます。

Dunbrack バックボーン依存性ロータマー ライブラリは、以下を含む、タンパク質構造予測および計算設計のためのさまざまなプログラムで使用されています。

• タンパク質構造モデリングにおける側鎖構造予測
  • スイスモデル^[12]とそのソフトウェアProMod3 ^[13]
  • ロゼッタ^[7]
  • アイタッサー
  • ファイア^[14]
  • OEケムTK ^[15]
  • ヤサラ^[16]
  • ギャラクシーリファイン^[17]
  • SCWRL4 ^[18]

• タンパク質設計
  • ロゼッタ^[7]
  • エボEF2 ^[19]

• タンパク質変異の可視化
  • ピモル^[20]
  • UCSFキメラ^[21]

• Dunbrack 2010 バックボーン依存ロータマーライブラリ
• タンパク質側鎖構造解析
• リチャードソン バックボーン非依存型ロータマー ライブラリ。2010 年 6 月 10 日にWayback Machineにアーカイブされました。
• ダイナメオミクスバックボーン非依存型およびバックボーン依存型ロータマーライブラリ