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ピクテ・シュペングラー反応は、 β-アリールエチルアミンがアルデヒドまたはケトンと縮合し、続いて環化を起こす化学反応です。この反応は、1911年にアメ・ピクテとテオドール・シュペングラー（1886年2月22日 - 1965年8月18日）によって初めて発見されました。[ 1 ]従来は、プロトン性溶媒中で加熱しながら酸触媒が用いられていましたが、 [ 2 ]この反応は非プロトン性媒体でより高い収率で、場合によっては酸触媒なしでも進行することが示されています。[ 3 ]ピクテ・シュペングラー反応は、同様の反応経路をたどるマンニッヒ反応の特殊なケースと考えることができます。この反応の駆動力は、酸性条件下でアルデヒドとアミンの縮合によって生成されるイミニウムイオンの求電子性です。これは、ほとんどの場合に酸触媒が必要となる理由を説明している。なぜなら、イミンは環化反応を起こすのに十分な求電子性を持たないが、イミニウムイオンは反応を起こすことができるからである。
ピクテ・シュペングラー反応は、工業分野と生合成分野の両方で広く用いられています。この反応は、その誕生以来、アルカロイドおよび有機合成の分野で重要な反応であり続け、多くのβ-カルボリンの開発に利用されてきました。天然のピクテ・シュペングラー反応では、通常、ストリクトシジンシンターゼなどの酵素が用いられます。ピクテ・シュペングラー生成物は、醤油やケチャップなどの食品を含む、天然由来の多くの製品から単離することができます。このような場合、生物学的原料としてアミノ酸トリプトファンや様々なアルドースが用いられるのが一般的です。
インドールやピロールなどの求核性芳香環は、高収率かつ穏やかな条件下で生成物を与えるが、フェニル基などの求核性の低い芳香環は、収率が低くなるか、より高い温度と強酸を必要とする。ピクテ・シュペングラー反応の原型は、塩酸を触媒としてフェネチルアミンとジメトキシメタンを反応させ、テトラヒドロイソキノリンを生成する反応であった。
ピクテ・シュペングラー反応は固相コンビナトリアル化学に非常にうまく応用されている。[ 4 ] [ 5 ]
アリール-β-エタノールとの類似反応はオキサ-ピクテ-シュペングラー反応と呼ばれる。[ 6 ]
反応機構は、まずイミニウムイオン（2）が形成され、続いてインドールの予想される求核性に従って3位に求電子付加が起こり、スピロ環3が生成する。最も移動しやすい基が移動した後、脱プロトン化により生成物（5）が得られる。
インドールを3,4-ジメトキシフェニル基に置き換えると、ピクテ・シュペングラーテトラヒドロイソキノリン合成と呼ばれる反応が起こる。反応条件は一般的にインドールの場合よりも厳しく、塩酸、トリフルオロ酢酸、超酸などの強酸を用いた還流条件が必要となる。[ 7 ] [ 8 ]
強酸を用いてピクテ・シュペングラー環化を触媒する代わりに、イミンをアシル化して中間体N-アシルイミニウムイオンを生成することができる。N-アシルイミニウムイオンは非常に強力な求電子剤であり、ほとんどの芳香環系は穏やかな条件下で良好な収率で環化する。[ 9 ]
タダラフィルはN-アシルイミニウムピクテ-スペングラー反応によって合成される。[ 10 ]この反応はAuCl3とAgOTfによっても触媒される。[ 11 ]
ピクテ・シュペングラー反応をホルムアルデヒド以外のアルデヒドで実施すると、新しいキラル中心が生成されます。基質または補助剤によって制御されるジアステレオ選択的なピクテ・シュペングラー反応がいくつか開発されています。[ 12 ] [ 13 ]さらに、Listらは、不斉ピクテ・シュペングラー反応を触媒するキラルなブレンステッド・ローリー酸を発表しました。[ 14 ]
トリプトファン：ジアステレオ制御反応エナンチオピュアなトリプトファンまたはその短鎖アルキルエステル の反応により、C-1 の新しいキラル中心がC-3カルボキシル基に対してシスまたはトランスのいずれかの配置をとる 1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリンが生成する。シス伝導は速度論的に制御され、すなわち低温で行われる。高温では反応は可逆的になり、通常はラセミ化が優先される。還元アミノ化により得られる Nb-ベンジル化トリプトファンでは1,3-トランスが優勢な生成物が得られる。その後、水素化分解によりベンジル基を除去できる。大まかな規則として、シス生成物では C1 および C3 の13 C NMRシグナルがトランス生成物に比べて低磁場側にシフトする（立体圧縮効果を参照）。[ 3 ] [ 15 ]