機構 嗅覚受容体は特定のリガンドに結合するのではなく、さまざまな匂い分子に対する親和性を示し、逆に、1 つの匂い分子がさまざまな親和性で複数の嗅覚受容体に結合する可能性があります[ 10 ] [ 11 ]。 [ 12 ] G タンパク質に結合して活性化します。G タンパク質 ( G olf および/またはG s ) [ 13 ] は、 ATP を 環状 AMP (cAMP)に変換するリアーゼであるアデニル酸シクラーゼを活性化します。cAMP は 環状ヌクレオチド依存性イオンチャネルを開き、 カルシウムイオン とナトリウム イオンが 細胞内に入ることを可能にし、嗅覚受容体ニューロンを脱分極させ、脳 に情報を伝える活動電位 を開始します。
10種類以上の生物のゲノムから、数千個の嗅覚受容体の一次配列が知られています。これらは7ヘリックス膜貫通タンパク質ですが、構造が解明されているものは非常に少ないです。[ 14 ] クラスA GPCRモチーフを示しています。 [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] は 実際には金属タンパク質（おそらく亜鉛、銅、そしておそらくマンガンイオンを含む）であり、多くの匂い分子の結合のためのルイス酸 部位として機能すると提唱しています。 Crabtreeは 1978年に、Cu(I)がチオールなどの強い匂いのする揮発性物質の「嗅覚における金属受容体部位の最も可能性の高い候補」であると以前に示唆していた。[ 18 ] Zhuang [ 19 ]
嗅覚系における金属タンパク質の機能不全は、アミロイドに基づく神経変性疾患と関連があると仮説が立てられている。[ 20 ]
嗅覚の振動理論 最近、非常に議論を呼んでいる解釈では、嗅覚受容体は量子コヒーレンス機構を介して、構造モチーフではなく分子のさまざまな振動エネルギーレベルを実際に感知しているのではないかという推測もなされている。[ 21 ] [ 22 ]
重水素化は、分子の吸着熱、沸点、凝固点（沸点：H₂O では 100.0 ° C、D₂O では101.42 °C 、融点：H₂O では 0.0 ° C 、 D₂O では3.82 °C ）、pKa（すなわち解離定数：H₂O では 9.71 × 10⁻¹⁵、D₂O では1.95 × 10⁻¹⁵ 、 重水 参照）、および水素結合の強度を変化させます。このような同位 体効果は 非常に一般的であるため、重水素置換によって分子とタンパク質受容体との結合定数が実際に変化することはよく知られています。[ 23 ]
ヒトの嗅覚受容体は、振動エネルギー準位の感知によってシクロペンタデカノンの重水素化同位体と非重水素化同位体を区別できると主張されてきた。 [ 24 ] ムスコンに強く反応するヒトの ムスク 認識受容体OR5AN1が、これらの化合物の 同位体を 試験管内で区別できないという別の報告によって異議を唱えられている。さらに、マウスの（メチルチオ）メタンチオール認識受容体MOR244-3、およびその他の選択されたヒトおよびマウスの嗅覚受容体は、それぞれのリガンドの通常、重水素化、および炭素13同位体に対して同様に反応し、ムスク受容体OR5AN1で得られた結果と類似していた。[ 25 ] 電子伝達 メカニズムは、非匂い分子振動モードの量子効果によって容易に抑制される可能性があります。したがって、複数の証拠が匂いの振動理論に反論しています。[ 26 ] ヒト胎児腎細胞で嗅覚受容体を発現しても、 嗅覚 の複雑な性質を適切に再現できない」ことから批判されました。これに対し、2 番目の研究の著者は、「胎児腎細胞は鼻の細胞と同一ではありませんが、受容体を観察するのであれば、世界で最高のシステムです」と述べています。[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]
多様性 哺乳類のゲノム には、種によってはゲノム中のコード遺伝子の最大5%を占める、2,000種類もの異なる嗅覚受容体が存在する。しかし、これらの潜在的な嗅覚受容体遺伝子のすべてが発現して機能するわけではない。ヒトゲノムプロジェクトから得られたデータの分析によると、ヒトには嗅覚受容体をコードする機能的な 遺伝子が 約400個あり、残りの600個の候補は偽遺伝子 である。[ 30 ]
嗅覚受容体の種類が非常に多い理由は、できるだけ多くの異なる匂いを識別するシステムを提供するためです。とはいえ、各嗅覚受容体は単一の匂いを検出するわけではありません。むしろ、個々の嗅覚受容体は、多数の類似した匂い物質構造によって活性化されるように広く調整されています。[ 31 ] [ 32 ] 免疫系 と同様に、嗅覚受容体ファミリー内に存在する多様性により、これまで遭遇したことのない分子を特徴付けることができます。ただし、 in situ 組換え組み合わせと順列 の数は非常に多いため、嗅覚受容体システムは非常に多くの匂い物質分子を検出して区別することができます。
嗅覚受容体の脱オーファン化は 、電気生理学的およびイメージング技術を使用して、個々の感覚ニューロンの匂いレパートリーに対する応答プロファイルを分析することによって完了できます。[ 33 ] [ 34 ]
このようなOR発現の多様性は、嗅覚の能力を最大化します。単一ニューロンにおけるモノアレルOR発現とニューロン集団におけるOR発現の最大多様性は、嗅覚センシングの特異性と感度に不可欠です。したがって、嗅覚受容体の活性化は、二重目的設計問題です。Tianらは、数学的モデリングとコンピュータシミュレーションを使用して、ゾーン分離、負のフィードバック ループと結合したエピジェネティックバリアの通過、およびエンハンサー競合ステップ を含む、進化的に最適化された3層制御メカニズムを提案しました[ 35 ]
家族 脊椎動物全体では、ORは13のサブクレードに分けられます。ギリシャ文字以外のクレードは分布がより限定されています。Aは無顎魚類に限定され、Bは無顎魚類、オーストラリアゴーストシャーク、シーラカンスに限定され、Cは無顎魚類とゴーストシャークに限定されます。「1」と「2」のラベルが付いた枝は、Niimura (2009)によって定義された2つの「タイプ」に対応します。[ 36 ] ： ナメクジウオは 「タイプ2」のORを持っています。一部のグループは他のグループよりも遺伝子重複を起こしにくいため、非嗅覚的な役割を果たしている可能性があります。[ 37 ]
四足動物は 一般的にアルファ、ベータ、ガンマのサブクレードしか持たず、ガンマが圧倒的多数を占めている。[ 36 ] [ 38 ] [ 39 ]
クラスI「魚のような」親水性臭気物質 クラスII「四足動物 特異的」 - より疎水性の化合物 現在の分類体系では、クラスIはアルファとベータに対応し、クラスIIはガンマに対応する。ガンマは実際には四足動物特有のものではなく、四足動物では単にコピー数がはるかに多いだけである。[ 37 ] ： [ 36 ] ：
人間 嗅覚受容体ファミリーの命名法が考案されており[ 40 ] 、これ はこれらの受容体をコードする遺伝子 の公式ヒトゲノムプロジェクト（HUGO ）シンボルの基礎となっている。個々の嗅覚受容体ファミリーメンバーの名前は「ORnXm」の形式で表され、ここで：
ORはルート名（嗅覚 受容体 スーパーファミリー）です。 n = 配列同一性が 40% を超えるメンバーを持つファミリー (例: 1-56) を表す整数、 X = サブファミリー（60%以上の配列同一性）を示す単一の文字（A、B、C、…）であり、 m = 個々のファミリーメンバー（パラログ の意味での「アイソフォーム」）を表す整数。例えば、嗅覚受容体ファミリー1のサブファミリーAの最初のアイソフォームであるOR1A1など。
同じ嗅覚受容体サブファミリーに属するメンバー（配列同一性60%以上）は、構造的に類似した匂い分子を認識する可能性が高い。[ 41 ]
HUGOスキームでは、ファミリー1 ～ 14はガンマORに、ファミリー51 ～ 56はアルファおよびベータORに割り当てられる（ベータは偽遺伝子としてのみ存在する）。[ 37 ] ：
HUGO分類はタイプ1の嗅覚受容体（OR）のみを対象としている。ヒトに見られるタイプ2のORファミリータンパク質には、シータ1サブクレードのGPR148とカッパファミリーの偽遺伝子が含まれる。 [ 37 ] ：
進化 脊椎動物のOR遺伝子ファミリーは、多くの遺伝子重複 と遺伝子喪失、いわゆる「誕生と死 」のプロセスとして知られる進化ダイナミクスを経て進化してきたことが示されている。[ 42 ] 同じ系統発生クレードに属する多くのOR遺伝子が同じ 遺伝子クラスター に位置しているという事実は、タンデム重複の役割の証拠となる。[ 43 ] [ 44 ] 誕生と死の進化は、 複数のOR遺伝子のセグメントを結合させて匂い物質結合部位の構成を生成および退化させ、新しい機能的なOR遺伝子と偽遺伝子を作り出してきた。[ 45 ]
他の多くの哺乳類と比較して、霊長類は機能的なOR遺伝子の数が比較的少ない。例えば、最近共通祖先（MRCA）から分岐して以来、マウスは合計623個の新しいOR遺伝子を獲得し、285個の遺伝子を失ったが、ヒトはわずか83個の遺伝子を獲得し、428個の遺伝子を失った。[ 46 ] [ 46 ] 優先仮説 は、霊長類における色覚の進化 により霊長類の嗅覚への依存度が低下した可能性があり、それが霊長類における嗅覚受容体偽遺伝子の蓄積の原因となる選択圧の緩和を説明すると述べている。[ 47 ] [ 47 ] [ 48 ] [ 46 ] [ 49 ] さらに重要なことに、視覚優先仮説ではOWM の分岐で機能的な OR 遺伝子が劇的に減少したと仮定していますが、この結論は 100 個の OR 遺伝子からの低解像度のデータに基づいています。[ 50 ] [ 51 ]
現代人の嗅覚受容体では負の選択がまだ緩和されていることが示されており、現代人では最小機能のプラトーにはまだ達しておらず、したがって嗅覚能力はまだ低下している可能性があることを示唆している。これは将来のヒトの遺伝的進化の最初の手がかりを提供すると考えられている。[ 52 ]
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外部リンク 嗅覚受容体データベース（2007年2月19日時点の アーカイブ） ヒト嗅覚受容体データ探索施設（HORDE） 米国国立医学図書館の 医学主題見出し （MeSH）における 「嗅覚受容体タンパク質」
