ラミン

ラミンは核ラミンとも呼ばれ、V型中間径フィラメントの繊維状タンパク質で、細胞核の構造機能と転写調節に関与しています。核ラミンは核内膜タンパク質と相互作用して、核膜の内側に核ラミナを形成します。ラミンは弾性と機械受容性を持ち、機械的な刺激に対するフィードバック応答で遺伝子調節を変化させることができます。 ^{[1]ラミンはすべての}動物に存在しますが、微生物、植物、真菌には存在しません。^{[2] [3]ラミンタンパク質は、}有糸分裂中の核膜の分解と再形成、核孔の配置、プログラム細胞死に関与しています。ラミン遺伝子の変異は、生命を脅かす可能性の あるいくつかの遺伝性ラミノパシーを引き起こす可能性があります。

ラミンは、電子顕微鏡を用いて細胞核内で初めて同定されました。しかし、1975年まで核構造を支える重要な構成要素とは認識されていませんでした。^[4]この時期に、ラットの肝臓核の調査により、ラミンはクロマチンや核孔と構造的に関係していることが明らかになりました。^[5] 1978年後半には、免疫標識技術により、ラミンは内核膜の下の核膜に局在することが明らかになりました。1986年になって初めて、さまざまな種のラミンcDNAクローンの分析により、ラミンが中間径フィラメント（IF）タンパク質ファミリーに属することが裏付けられました。^[4]さらなる調査により、すべてのIFタンパク質が共通のラミン様祖先から発生したことを裏付ける証拠が見つかりました。この理論は、IFタンパク質を含む生物は必然的にラミンも含むという観察に基づいていますが、ラミンの存在は、IFタンパク質を同時に含むための要件ではありません。さらに、ラミンとIFタンパク質の配列比較は、ラミンの特徴であるアミノ酸配列がIFタンパク質の初期形態に見られることを裏付けています。この配列はIFタンパク質の後期形態では失われており、後期中間径フィラメントの構造が分岐したことを示唆しています。^{[6] [7]}この研究の後、ラミンの研究は減速しました。ラミンの研究は、ラミンをコードする遺伝子の変異が筋ジストロフィー、心筋症、神経障害に関連している可能性があることが発見された1990年代に人気が高まりました。^{[8] [9]現在、前述の}ラミノパシーの治療法の開発と、老化プロセスにおけるラミンの役割を調査するため の研究が行われています。

ラミンの構造は、中間径フィラメントに共通する3つのユニットで構成されています。中心のαヘリカルロッドドメインにはヘプタドリピートが含まれ、その周囲を球状のN末端ドメインとC末端ドメインが取り囲んでいます。N末端は短く、上部（ヘッド）に位置し、C末端は長く、末端（テール）に位置しています。^{[2] [10]}ラミンは、連続したヘプタドリピートのユニークな構造を持ち、さらに6つのヘプタドが含まれています。^[11]ラミンのヘッドドメインはかなり一貫していますが、テールドメインの構成はラミンの種類によって異なります。ただし、すべてのC末端ドメインには核局在配列（NLS）が含まれています。他のIFタンパク質と同様に、ラミンはより複雑な構造に自己組織化します。これらの構造の基本単位はコイルドコイル二量体です。二量体はヘッドツーテール方式で配置され、プロトフィラメントの形成を可能にします。これらのプロトフィラメントが集合すると、ラミンフィラメントが形成されます。脊椎動物などの高等生物のラミンは、準結晶配列に集まり続けます。^[2]これらの複雑な構造により、核ラミンは核の形状を維持するという特殊な機能を果たすだけでなく、有糸分裂やアポトーシスの際にも役割を果たします。

ラミンはA型とB型の2つの主要なカテゴリーに分けられます。これらの分類はcDNA配列、構造的特徴、等電点、発現傾向の類似性に基づいています。^{[2] [5]}

A型ラミンは中性の等電点を特徴とし、胚発生の後期に典型的に示される。分化細胞で発現するA型ラミンは、LMNA遺伝子に由来する。^[12]選択的スプライシングにより、この遺伝子からラミンAとCの2つのアイソフォームが生成される。これにより、アイソフォーム間に高い相同性が生じる。 ^[4]ラミンCとは異なり、ラミンAはプレラミンAと呼ばれる前駆体として生成される。プレラミンAとラミンCはカルボキシル末端のみ構造が異なっている。ここで、プレラミンAには、ラミンCにはない2つの余分なエクソンが含まれている。さらに、ラミンCには6つの独特なアミノ酸残基が含まれるのに対し、プレラミンAには他のアイソフォームにはない98の残基が含まれている。^[9]プレラミンAの固有の残基内にCaaXモチーフが見られる。CaaXモチーフの存在により、プレラミンAは一連の翻訳後修飾を受けて成熟ラミンAになる。これらのステップには、カルボキシル末端システインのファルネシル化、末端アミノ酸のエンドプロテアーゼによる放出、アクセス可能なファルネシルシステインのカルボキシメタレーション、および亜鉛メタロプロテアーゼによる最後の15残基の除去が含まれる。プレラミンAのファルネシル化を含む最初の修飾は、成熟ラミンAの発達に不可欠である。アイソフォームラミンCは翻訳後修飾を受けない。^{[9] [13]いくつかの研究では、ラミンAとCは核ラミナの形成には必要ではないが、} LMNA遺伝子の破壊は身体的および精神的制限に寄与する可能性があることが実証されている。^[14]

B型ラミンは酸性等電点を特徴とし、通常あらゆる細胞で発現している。^{[12] [15]} A型ラミンと同様に、B型ラミンにも複数のアイソフォームがあり、最も一般的なものはラミンB1とラミンB2である。これらは、 LMNB1とLMNB2という2つの別々の遺伝子から生成される。^[9]プレラミンAと同様に、B型ラミンもカルボキシル末端にCaaXモチーフを含む。このマーカーは、亜鉛メタロプロテアーゼが関与する最終切断ステップを除いて、プレラミンAについて以前に説明されたのと同じ一連の翻訳後修飾をトリガーする。 ^{[9] [13]}複数の種にわたるB型ラミンのさらなる調査により、B型ラミンがA型ラミンより前に存在していたことを裏付ける証拠が見つかっている。これは、無脊椎動物と脊椎動物のB型ラミンの構造が類似していることに由来する。さらに、ラミンを1つしか持たない生物には、B型ラミンが含まれています。^[6] A型ラミンとB型ラミンの構造的類似点と相違点を調査した他の研究では、B型ラミンのイントロン/エクソンの位置はA型ラミンでも保存されており、A型ラミンにはより多くのバリエーションがあることがわかりました。これは、これらのラミンタイプの共通祖先がB型ラミンであったことを示唆しています。

ラミンはIFタンパク質の一種としての性質により、核の形状維持をサポートします。また、ラミンは核を小胞体につなぎとめ、細胞内で連続したユニットを形成する間接的な役割も担っています。これは、ラミンとラミン相互作用タンパク質（SUN1/SUN2）が核外膜上のタンパク質と結合することで実現します。これらのタンパク質は、小胞体の細胞骨格要素と相互作用し、機械的ストレスに耐えられる強力な複合体を形成します。^[6]ラミンを欠く核やラミンが変異した核は変形した形状をしており、適切に機能しません。^[2]

有糸分裂中、ラミンは有糸分裂促進因子(MPF)によってリン酸化され、ラミナと核膜の分解を促します。これにより、クロマチンが凝縮し、DNA が複製されます。染色体の分離後、ホスファターゼによる核ラミンの脱リン酸化によって、核膜の再構築が促進されます。

アポトーシスは高度に組織化されたプログラム細胞死のプロセスです。ラミンはクロマチンと核膜に密接に関連しているため、このプロセスの重要なターゲットです。カスパーゼと呼ばれるアポトーシス酵素はラミンをターゲットとし、A型とB型の両方を切断します。^[15]これにより、クロマチンは核ラミナから分離して凝縮されます。アポトーシスが続くと、細胞構造は徐々に縮小し、区画化された「ブレブ」になります。最終的に、これらのアポトーシス体は食細胞によって消化されます。^[3]カスパーゼによる切断に耐性のある変異型A型およびB型ラミンを含むアポトーシスの研究では、DNA凝縮とアポトーシス「ブレブ」形成が減少していることが示されており、アポトーシスにおけるラミンの重要な役割が強調されています。^[10]

ラミンAとCをコードするLMNA遺伝子の変異は、筋ジストロフィー、神経障害、心筋症、早期老化症候群など、一連の疾患を引き起こす可能性があります。これらの症状は総称してラミノパシーと呼ばれています。

特定のラミノパシーの 1 つにハッチンソン・ギルフォード早老症(HGPS) があり、早期老化を特徴とします。この病気に罹患した人は出生時には正常に見えますが、成長するにつれて脱毛、やせ、関節異常、運動能力の低下などの早期老化の兆候が見られます。さらに、動脈硬化や高血圧など、高齢者によく見られる健康上の問題が、はるかに若い年齢で発生します。HGPS 患者は、通常、心臓発作や脳卒中により、10 代前半で死亡します。^{[3] [16]}

HGPS は、ラミン A をコードするLMNA遺伝子の点突然変異によって引き起こされます。遺伝子変異により選択的スプライスが起こり、プレラミン A の変異型が生成されます。この変異型ははるかに短く、亜鉛メタロプロテアーゼの切断部位を欠いています。プレラミン A は翻訳後修飾中に適切に処理されないため、脂質修飾 (ファルネシル化) が保持され、核内膜に残ります。これにより核の機械的安定性が損なわれ、細胞死率が高くなり、したがって老化率も高くなります。^{[3]現在、HGPS 患者を治療するために、}ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(FTI)の効果を調査し、プレラミン A の翻訳後修飾中にファルネシルの付着を阻害できるかどうかを調べています。^[8]

ラミノパチーの中には心筋に影響を及ぼすものもあります。これらの変異は、明らかな影響がないものから心不全につながる重度の拡張型心筋症まで、さまざまな心臓病を引き起こします。ラミノパチーは、洞結節機能不全や房室ブロックなどの異常に遅い心拍リズム、心室頻拍などの異常に速い心拍リズムなど、病気の初期段階で心拍リズムの問​​題を引き起こすことがよくあります。その結果、ラミンA / C心臓病の患者は、薬物療法に加えてペースメーカーや植込み型除細動器で治療されることがよくあります。 ^[17]

• 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)の Lamins