カルボジイミド

カルボジイミドへの古典的な経路は、チオ尿素の脱硫水素化を伴う。このプロセスの典型的な試薬はホスゲン^{[ 9 ]}または酸化水銀: ^{[ 10 ]である。}

(R(H)N) ₂ CS + HgO → (RN) ₂ C + HgS + H ₂ O

カルボジイミドは水と反応するが、この反応は多くの場合、記載の通りに実施できる。場合によっては、反応混合物に脱水剤を添加する。

N,N'-ジアルキル尿素の脱水によりカルボジイミドが得られる。

(R(H)N) ₂ CO → (RN) ₂ C + H ₂ O

五酸化リン^{[ 11 ]}とp-トルエンスルホニルクロリドは脱水剤として使用されてきた。^{[ 12 ] [ 13 ]}

イソシアネートは二酸化炭素の損失を伴ってカルボジイミドに変換される可能性がある: ^{[ 14 ] [ 4 ]}

2 RN=C=O → (RN) ₂ C + CO ₂

この反応は有機ホスフィンによって触媒される。この反応は可逆的である。^{[ 10 ]}

カルボジイミドは、ジメチルスルホキシドを酸化剤として用いてアルコールをカルボニル（ケトンまたはアルデヒド）に変換するプロトコルであるモファット酸化の試薬である。 ^{[ 16 ]}

(CH ₃ ) ₂ SO + (CyN) ₂ C + R ₂ CHOH → (CH ₃ ) ₂ S + (CyNH) ₂ CO + R ₂ C=O

通常、スルホキシドとジイミドは過剰に使用される。^{[ 17 ]}この反応では、副生成物としてジメチルスルフィドと尿素が生成される。

有機合成において、カルボジイミド官能基を含む化合物は脱水剤として用いられる。具体的には、カルボン酸をアミドやエステルに変換する際によく使用される。収率を高め、副反応を抑制するために、 N-ヒドロキシベンゾトリアゾールやN-ヒドロキシスクシンイミドなどの添加剤がしばしば加えられる。

ポリカルボジイミドは、ポリウレタン分散液やアクリル分散液などの水性樹脂の架橋剤としても使用できます。この場合、ポリカルボジイミドは、これらの水性樹脂にしばしば存在する官能基を持つカルボン酸と反応して、N-アシル尿素を形成します。その結果、ポリマー鎖間に共有結合が形成され、架橋されます。^{[ 18 ] [ 19 ]}

アミド形成経路

カルボジイミドを用いたアミドの生成は一般的な反応ですが、いくつかの副反応のリスクがあります。酸1はカルボジイミドと反応して重要な中間体であるO-アシルイソ尿素2を生成します。これは、脱離基が活性化されたカルボン酸エステルと見なすことができます。O-アシルイソ尿素はアミンと反応して、目的のアミド3と尿素4を生成します。

O-アシルイソ尿素2の反応では、目的生成物と望ましくない生成物の両方が生じる可能性がある。O-アシルイソ尿素2は、別のカルボン酸1と反応して酸無水物5を生成し、これがさらに反応してアミド3を生成する。主な望ましくない反応経路は、O-アシルイソ尿素2が安定なN-アシル尿素6に転位することである。ジクロロメタンやクロロホルムなどの誘電率の低い溶媒を使用することで、この副反応を最小限に抑えることができる。^{[ 20 ]}

DCC（ N , N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドの略）は、試薬として開発された最初のカルボジイミドの一つです。アミドおよびエステル形成、特にペプチドの固相合成に広く用いられています。DCCが広く普及した主な理由は、高収率のアミドカップリング反応と、非常に安価であることです。

しかし、DCCにはいくつかの深刻な欠点があり、いくつかの理由からその使用はしばしば避けられています。

1. 副生成物であるN , N'-ジシクロヘキシル尿素は大部分が濾過によって除去されるが、微量の不純物は除去が難しい場合がある。これは従来の固相ペプチド合成法とは相容れない。
2. DCCは強力なアレルゲンであり、皮膚への繰り返し接触は、この化合物に対する感作の可能性を高めます。ペプチド結合剤が使用されている部屋に入ることができない患者の臨床報告もなされています。

DCCとは対照的に、DIC（N , N'-ジイソプロピルカルボジイミド）は液体である。副生成物であるN,N'-ジイソプロピル尿素は有機溶媒に溶解する。

EDCは水溶性のカルボジイミド試薬であり、幅広い用途に用いられています。DCCやDICと同様の用途に加え、架橋剤や化学プローブとして様々な生化学的用途にも使用されています。

1-シクロヘキシル-(2-モルホリノエチル)カルボジイミドメト-p-トルエンスルホン酸塩は、生化学におけるRNA構造の化学的解析のために開発されたカルボジイミドである。