ニューロジェニン

ニューロジェニンは​​、しばしばNgnと略され、神経分化の指定に関与するbHLH 転写因子のファミリーです。ニューロジェニン1、ニューロジェニン2、ニューロジェニン3で構成されるファミリーは、神経前駆細胞の指定と胚発生中のニューロンの分化の調節に基本的な役割を果たします。これは、ショウジョウバエのatonal遺伝子に関連する多くの遺伝子ファミリーの1つです。初期の神経発生中に発現する他の神経分化の正の調節因子には、 NeuroDとASCL1があります。^[1]

ニューロジェニンは​​主に、神経分化に関連する特定の下流遺伝子を活性化することにより、神経前駆細胞からニューロンへの移行を制御します。ニューロジェニンの関与は、神経前駆細胞のアイデンティティの決定、細胞周期の終了、ニューロン特性の獲得など、神経発生のさまざまな段階にわたります。特に、ニューロジェニンは​​さまざまなニューロンサブタイプの指定に影響を与え、中枢神経系と末梢神経系内のニューロンの多様な配列に貢献しています。^[2]

神経堤細胞において、ニューロジェニンファミリーは発達中の背根神経節における神経新生と感覚系統の発達に必須である。^{[3] [4]}

ニューロジェニンの活性は分子経路と環境シグナルによって複雑に制御されています。プロニューラル因子やノッチシグナル伝達などの他の転写因子との相互作用により、神経カスケードはさらに洗練されます。それらの時空間的発現パターンと相互制御は、適切な神経発達に必要な精緻な精度に貢献しています。^{[5] [6]}

ニューロジェニンは​​、特に神経発達障害や神経再生の文脈において、臨床研究に大きな意味を持っています。 ^{[7]ニューロジェニンの発現や調節の異常は、自閉症スペクトラム障害や}神経変性疾患などの症状に関連しています。^[8]進行中の研究では、神経修復と再生のためにニューロジェニンの活性を操作する治療の可能性を探り続けています。

ニューロジェニン1（Ngn1）は、神経分化の調節因子として機能するクラスAのベーシックヘリックスループヘリックス（bHLH）転写因子であり、神経発生の転写調節因子をコードする遺伝子のエンハンサー調節要素に結合して作用します。Ngn1がゲノムDNAに高い忠実度で結合するためには、別のbHLHタンパク質と二量体を形成する必要があります。^{[9] Ngn1は神経系統}決定前に発現が見られるためプロニューラル遺伝子であり、神経分化に役割を果たしていることが示されています。^[1]

E14ラットでは、大脳皮質にNgn1が存在する場合、CBP / p300 / Smad1転写共活性化因子複合体に結合し、神経遺伝子のプロモーター内の遺伝子の上流のエンハンサーボックスにリクルートされます。エンハンサーボックスへのNgn1の結合は、転写因子NeuroDが自身のエンハンサーボックスに結合するように誘導し、神経分化に関与する遺伝子を誘導します。^[10]

骨形成タンパク質（BMP）シグナル伝達は、転写共活性化因子CBP、p300、およびSmad1の発現に関与しています。 ^[10] Ngn1の存在下では、BMPはすべての内因性CBP / p300 / Smad1をNgn1に結合させ、ニューロンプロモーターに向かってリクルートしてニューロン分化を引き起こすことにより、幹細胞におけるニューロン分化を促進します。 ^[10]胎児前脳では、Ngn1は背側のパターン形成と細胞運命の指定に関連しており、パターン形成分子とプロニューラルタンパク質がプロニューラルとホメオドメインタンパク質発現の両方の空間ドメインを確立しています。これは神経発生の開始に重要です。^[11]

Ngn1が存在すると、白血病抑制因子（LIF）経路はNgn1によってSTATの活性化を阻害され阻害される。通常、STAT結合部位はLIF経路を介して活性化されるSTAT1/3複合体に結合することによりGFAP 転写を促進する。^[10]

Ngn1は、ニューロン分化をサポートするだけでなく、胎児神経組織で発現するとグリア分化を阻害する働きもあります。^[12] Ngn1が存在しない場合、CBP/p300/Smad1転写共活性化因子複合体が活性化STAT1/3にリクルートされて結合し、次にGFAPの発現を引き起こしてグリア分化を引き起こします。Ngn1が存在する場合、Ngn1がCBP/p300/Smad1転写共活性化因子複合体に結合してSTAT1/3からリクルートすることでグリア形成が阻害されます。 ^[10]

Ngn1レベルが低い場合、BMPはグリア分化を促進する。Ngn1が制限因子であるため、CBP/p300/Smad1はSTAT1/3と相互作用し、グリア形成を誘導することができる。^[10]

ノッチ経路の活性化は、Ngn1などの前神経bHLH遺伝子の阻害を引き起こし、CBP/p300/Smad1がSTAT1/3と相互作用してグリア形成を誘導することを可能にします。^[10] ラットの胎児と同様に、ゼブラフィッシュでも、ノッチによるNgn1の抑制が神経分化の阻害を介して神経堤および中枢神経系形成におけるグリア細胞系列を促進することが確認されています。^{[1] [13]} グリア形成の促進に関与する転写因子を活性化するノッチ経路に加えて、これらの同じ因子が他の運命の阻害に関与している可能性があります。

Ngn1が存在しない場合には、LIF経路はSTAT1/3を活性化することができ、STAT結合部位を介してGFAP転写を促進することができる。GFAP転写の促進はグリア分化を誘導した。^[10]

ニューロジェニン2（Ngn2）は、神経新生と神経の特定化の両方に関与するbHLH転写因子です。このタンパク質は、神経新生と神経の特定化に関連する多くの遺伝子のプロモーター上のエンハンサーボックス調節要素に結合します。十分なDNA結合のために、Ngn2はエンハンサータンパク質と二量体を形成する必要があります。^[14]

Ngn2 は、神経前駆細胞(NPC)におけるグリア遺伝子の発現を阻害することで、プロニューラル遺伝子の発現を増加させ、神経運命を左右する転写因子である。このことは、皮質にグリア細胞が多く、ニューロン生成能力が低下している、Ngn2 および mash-1 (別のプロニューラル bHLH 転写因子) を欠損したマウスで観察された。NPC になる細胞における Olig2 の発現は Ngn2 に先行し、その発現を促進する。^[10]神経前駆細胞の運命からグリア細胞の運命への切り替え中、Ngn2 はダウンレギュレーションされ、プロニューラル遺伝子を阻害するNkx2.2はアップレギュレーションされる。^{[15]神経前駆細胞における Nkx2.2 および}Olig2 を阻害し、Ngn2 の発現を可能にすることで、グリア細胞の運命の切り替えが減少する。Nkx2.2 が発現すると、Olig2 が Ngn2 の発現を誘導する能力が低下する。^[16]

Ngn2を欠損したマウスでは運動ニューロンと腹側介在ニューロンの数が少なく、Ngn2がこれらのニューロンの分化に役割を果たしていることを示している。^[17]

ヘテロ二量体Ngn2/エンハンサータンパク質複合体はエンハンサーボックスに結合し、非特定の神経運命に関連する遺伝子の転写を促進することができる。^[17]

Ngn-2/エンハンサータンパク質複合体が結合したプロモーターのエンハンサーボックスに、2つのLIMホメオボックスタンパク質3（Lhx3）に結合したアダプター核LIM相互作用因子（NLI）の二量体も結合すると、V2介在ニューロンのアイデンティティに関連する遺伝子が発現する。^[17]

アダプターNLIの二量体が2つのislet 1（Isl1）タンパク質に結合し、各Isl1がLhx3に結合したものは、LIM-ホメオドメイン（LIM-HD）転写複合体と呼ばれます。プロモーターのエンハンサーボックスがヘテロ二量体化したNgn2/Eタンパク質複合体に結合している場合、LIM-HD転写複合体は結合して運動ニューロンの運命に関連する遺伝子の発現を促進することができますが、Ngn2が適切にリン酸化されている場合に限られます。^[17]

Ngn2 には、グリコーゲン合成酵素キナーゼ 3 (Gsk3)によってリン酸化される2 つのセリンS231 と S234 があります。Ngn2 のリン酸化により、LIM ホメオドメイン タンパク質との相互作用が可能になり、腹側神経運命と運動ニューロンの指定につながります。 ^[18]このリン酸化の重要性は、前述のリン酸化部位のセリンがリン酸化されないアラニンに変異した変異型の Ngn2 タンパク質を発現するマウスを使用して決定されました。これらの変異マウスでは、運動ニューロンの数が減少し、V2 介在ニューロンの数が増加しています。これは、リン酸化が運動ニューロンの運命に関連する遺伝子の発現を促進するために必要であり、V2 介在ニューロンの運命と指定されていない神経運命には必要ではないことを示唆しています。^[17]

ニューロジェニン 3 (Ngn3) は、bHLH 転写因子ファミリーの別のメンバーです。Ngn3 は内分泌 膵臓細胞の分化に作用します。その主な機能は膵臓ですが、腸細胞と神経細胞も Ngn3 を発現します。いくつかの研究で、内分泌細胞の分化における Ngn3 の重要性が強調されています。マウスでは、膵臓が芽生え始め、グルカゴン細胞が形成されると、Ngn3 は細胞内に存在します。Ngn3 が作用する経路はいくつかあります。^{[19] [20] [21] [22]}

Ngn3は膵臓の発達に不可欠な要素であり、腸管および神経細胞の発達を支援する役割を果たしています。研究では、マウスのNgn3ノックアウトは、重度の糖尿病の後遺症により、出生後まもなく死亡につながることが実証されています。^{[19] Ngn3が}糖尿病の治療や膵臓細胞の再生に果たす可能性のある役割を調査するためのさらなる研究が行われています。 ^{[19] [21]}

ニューロジェニン3（NGN3）は、組織学的に正常な成人ヒト膵臓の腺房細胞および導管細胞の2〜10％で発現しています。培養外分泌組織から細胞表面糖タンパク質CD133の共発現によって分離されたNGN3 +細胞は、外分泌の脱分化と一致するトランスクリプトーム、発達中の内分泌前駆細胞に似た表現型、およびin vitroでの内分泌分化能力を持っています。^[23]ヒト^[24]およびげっ歯類^{[25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32]}外分泌細胞は、NGN3の直接発現またはその発現につながる操作に続いて、島細胞のような表現型を持つ細胞に再プログラムされています。

膵臓の発達は、一次期、二次期、三次期の3つの段階に分けられます。Ngn3は一次期と二次期で活性化します。一次期ではNgn3がα細胞の分化を助け、二次期では別の波のNgn3がβ細胞、膵ポリペプチド細胞、δ細胞の分化を助けます。二次期の後に分化が完了したとみなされます。Ngn3は、膵臓前駆細胞が内分泌多能性前駆細胞になるように促します。 ^[19]

Notch経路はNgn3の重要な調節因子の1つです。Notch経路の活性化リガンドであるDeltaとSerrateの結合により、Notch表面分子が活性化されます。これにより、Notch細胞内ドメインがRBK-Jκを活性化して核に移行することができます。次に、この複合体は、Ngn3の阻害剤であるヘアリーおよびスプリットエンハンサー（HES）型タンパク質を活性化します。Notch/RBK-Jκ複合体の侵入を許可する細胞は、Ngn3が抑制されているため、膵臓細胞に分化しません。Ngn3には、この転写因子の調節を可能にするTATAボックス配列に隣接した3つのHES1結合部位があることを言及することが重要です。 ^[19]

Ngn3は、その構造中に存在するエンハンサーボックスを介して、他のファミリーメンバーのほとんどと同様に神経分化因子1 （NeuroD1）を活性化することもできます。NeuroD1は分化細胞でNgn3とともに発現するため、転写因子の下流ターゲットの1つと考えられています。 ^[19]

もう一つの重要な標的は、β細胞とδ細胞の分化に大きな役割を果たすペアボックス遺伝子4 （Pax4）です。Ngn3はHNF1αと連携してPax4プロモーターを活性化し、特定の細胞分化を誘導します。^[19]

Ngn3の下流ターゲットとなる可能性があるもう一つの転写因子はNkx2.2である。これはNgn3と共発現することが多いためである。研究によると、Nkx2.2の発現を阻害すると、α細胞とβ細胞の分化に問題が生じることがわかっている。^{[20] [21]}