Loading article…
調節配列は、生物内の特定の遺伝子の発現を増加または減少させることができる核酸分子のセグメントです。遺伝子発現の調節は、すべての生物とウイルスの重要な特徴です。
説明
DNAでは、遺伝子発現の調節は通常RNA生合成（転写）のレベルで起こる。これは、転写を活性化または阻害するタンパク質（転写因子）の配列特異的結合によって達成される。転写因子は、活性化因子、抑制因子、またはその両方として機能する。抑制因子は、 RNAポリメラーゼが転写開始領域（プロモーター）と生産複合体を形成するのを妨げることによって作用することが多く、活性化因子は生産複合体の形成を促進する。さらに、DNAモチーフはエピゲノム修飾を予測することが示されており、転写因子がエピゲノムの制御に役割を果たしていることを示唆している。[2]
RNAでは、タンパク質の生合成 (翻訳)、RNA の切断、RNA のスプライシング、または転写終結のレベルで調節が行われることがあります。調節配列はメッセンジャー RNA (mRNA) 分子と頻繁に関連しており、mRNA の生合成や翻訳を制御するために使用されます。この調節を実現するために、タンパク質 ( 翻訳抑制因子やスプライシング因子など )、その他の RNA 分子 ( miRNAなど)、リボスイッチの場合は小分子など、さまざまな生物学的分子が RNA に結合することがあります。
活性化と実装
制御 DNA 配列は、アクティブ化されない限り制御を行いません。異なる制御配列がアクティブ化され、異なるメカニズムによって制御を実行します。
エンハンサーの活性化と実装
哺乳類の遺伝子発現は、遺伝子に関連するプロモーターにシグナルが伝達されると、上方制御される可能性がある。 遺伝子のプロモーターから離れた DNA 領域に位置するシス制御 DNA 配列は、遺伝子発現に非常に大きな影響を与える可能性があり、一部の遺伝子では、このようなシス制御配列により、最大 100 倍の発現増加が見られる。[3]これらのシス制御配列には、エンハンサー、サイレンサー、インシュレーター、テザリング要素が含まれる。[4]この配列群の中で、エンハンサーとそれに関連する転写因子タンパク質は、遺伝子発現の制御において主導的な役割を果たしている。[5]
エンハンサーはゲノムの配列であり、主要な遺伝子調節要素である。エンハンサーは細胞型特有の遺伝子発現プログラムを制御しており、多くの場合は長距離をループして標的遺伝子のプロモーターに物理的に接近する。[6] 脳皮質ニューロンの研究では、エンハンサーをプロモーターに導く 24,937 個のループが見つかった。[3] 複数のエンハンサーは、それぞれ標的遺伝子から数万または数十万ヌクレオチド離れた位置にあることが多く、標的遺伝子プロモーターにループし、互いに連携して共通の標的遺伝子の発現を制御する。[6]
このセクションの模式図は、エンハンサーがループして標的遺伝子のプロモーターと物理的に近接する様子を示しています。ループはコネクタタンパク質の二量体（CTCFまたはYY1の二量体など）によって安定化され、二量体の1つはエンハンサーの結合モチーフに固定され、もう1つはプロモーターの結合モチーフに固定されています（図では赤いジグザグで表されています）。[7] いくつかの細胞機能特異的転写因子タンパク質（2018年にLambertらは、ヒト細胞に約1,600の転写因子があることを示しました[8]）は、通常、エンハンサー上の特定のモチーフに結合し[9]、これらのエンハンサーに結合した転写因子の小さな組み合わせが、DNAループによってプロモーターに近づけられると、標的遺伝子の転写レベルを制御します。 メディエーター（コアクチベーター）（通常、相互作用する構造を持つ約26個のタンパク質からなる複合体）は、エンハンサーDNA結合転写因子からの調節シグナルをプロモーターに結合したRNAポリメラーゼII（RNAP II）酵素に直接伝達します。[10]
エンハンサーは、活性化されると、通常、RNAポリメラーゼが2つの異なる方向に作用してDNAの両鎖から転写され、図に示すように2つのeRNAを生成します。[11] 不活性なエンハンサーは、不活性な転写因子によって結合される場合があります。転写因子のリン酸化により転写因子が活性化され、活性化された転写因子は、結合しているエンハンサーを活性化する場合があります（図では、エンハンサーに結合した転写因子のリン酸化を表す小さな赤い星を参照）。[12]活性化されたエンハンサーは、プロモーターを活性化して標的遺伝子からのメッセンジャーRNA の転写を開始する前に、RNAの転写を開始します。[13]
CpGアイランドのメチル化と脱メチル化
5-メチルシトシン（5-mC）は、DNA塩基シトシンのメチル化された形態である（図を参照）。5-mCは、 CpGジヌクレオチド内のシトシンに主に存在するエピジェネティックマーカーであり、DNA鎖（ CpG部位）に沿って5'から3'方向にシトシンとそれに続くグアニンから構成される。約2,800万のCpGジヌクレオチドがヒトゲノム中に発生する。[14] 哺乳類のほとんどの組織では、平均してCpGシトシンの70%から80%がメチル化されている（5-メチル-CpG、または5-mCpGを形成）。[15] CpG配列内のメチル化シトシンは、 CpGアイランド と呼ばれるグループで発生することが多い。プロモーター配列の約59%にCpGアイランドがあるのに対し、エンハンサー配列の約6%にのみCpGアイランドがある。[16] CpGアイランドは制御配列を構成しており、CpGアイランドが遺伝子のプロモーター内でメチル化されると、遺伝子発現が減少したり、抑制されたりする可能性がある。[17]
DNA メチル化は、MeCP2、MBD1、MBD2 などのメチル結合ドメイン (MBD) タンパク質との相互作用を通じて遺伝子発現を制御します。これらの MBD タンパク質は、高度にメチル化されたCpG アイランドに最も強く結合します。[18] これらの MBD タンパク質は、メチル CpG 結合ドメインと転写抑制ドメインの両方を持っています。[18]これらはメチル化された DNA に結合し、クロマチンリモデリングおよび/またはヒストン修飾活性を持つタンパク質複合体をメチル化された CpG アイランドに誘導または指示します。MBD タンパク質は一般に、抑制性ヒストンマークの導入を触媒したり、ヌクレオソームリモデリングとクロマチン再編成 を通じて全体的に抑制的なクロマチン環境を作り出したりすることで、局所的なクロマチンを抑制します。[18]
転写因子は、特定の遺伝子の発現を制御するために特定の DNA 配列に結合するタンパク質です。DNA 内の転写因子の結合配列は通常、約 10 または 11 ヌクレオチド長です。ヒトゲノムには約 1,400 種類の転写因子がコードされており、ヒトのタンパク質コード遺伝子全体の約 6% を占めています。[19] シグナル応答遺伝子に関連する転写因子結合部位の約 94% はエンハンサーに存在し、プロモーターには約 6% しか存在しません。[9]
EGR1はCpGアイランドのメチル化の制御に重要な転写因子である。EGR1転写因子結合部位は、エンハンサーまたはプロモーター配列によく存在する。[20] 哺乳類ゲノムにはEGR1の結合部位が約12,000個あり、EGR1結合部位の約半分はプロモーターに、残りの半分はエンハンサーに存在する。[20] EGR1の標的DNA結合部位への結合は、DNAのシトシンメチル化には影響されない。[20]
刺激を受けていない細胞ではEGR1タンパク質は微量しか検出されないが、刺激を受けてから1時間後にはEGR1のタンパク質への翻訳が著しく増加する。[21] 様々な種類の細胞におけるEGR1の発現は、成長因子、神経伝達物質、ホルモン、ストレス、傷害によって刺激される可能性がある。[21] 脳では、ニューロンが活性化されるとEGR1タンパク質がアップレギュレーションされ、ニューロンで高度に発現している既存のTET1酵素に結合（リクルート）する。TET 酵素は5-メチルシトシンの脱メチル化を触媒することができる。EGR1転写因子がTET1酵素をプロモーター内のEGR1結合部位に運ぶと、TET酵素はそれらのプロモーターにあるメチル化されたCpGアイランドを脱メチル化することができる。脱メチル化されると、これらのプロモーターは標的遺伝子の転写を開始することができる。ニューロン内の数百の遺伝子は、プロモーター内のメチル化された制御配列へのTET1のEGR1リクルートメントを介してニューロンが活性化された後に異なる発現を示す。[20]
二本鎖または一本鎖切断による活性化
プロモーター内の約600個の調節配列とエンハンサー内の約800個の調節配列は、活性化のためにトポイソメラーゼ2β （TOP2B）によって開始される二本鎖切断に依存しているようです。 [22] [23] 特定の二本鎖切断の誘導は、誘導シグナルに関して特異的です。ニューロンがin vitroで活性化されると、そのゲノムでわずか22個のTOP2B誘導二本鎖切断が発生します。[24] しかし、文脈的恐怖条件付けがマウスで行われると、この条件付けにより、学習と記憶に重要な内側前頭前皮質と海馬に数百の遺伝子関連DSBが発生します。[25]
このような TOP2B 誘導性二本鎖切断には、非相同末端結合 (NHEJ) DNA 修復経路の少なくとも 4 つの酵素(DNA-PKcs、KU70、KU80、DNA LIGASE IV) が伴います (図を参照)。これらの酵素は、約 15 分から 2 時間以内に二本鎖切断を修復します。[24] [26] プロモーター内の二本鎖切断は、TOP2B と少なくともこれら 4 つの修復酵素に関連しています。これらのタンパク質は、標的遺伝子の転写開始部位の近くにある単一のプロモーター ヌクレオソーム (単一のヌクレオソームに巻き付いた DNA 配列には約 147 ヌクレオチドがあります) に同時に存在します。[26]
TOP2Bによって導入された二本鎖切断は、RNAポリメラーゼに結合した転写開始部位のプロモーター部分を解放し、関連するエンハンサーに物理的に移動できるようにするようです。これにより、エンハンサーは、結合した転写因子とメディエータータンパク質とともに、転写開始部位で一時停止していたRNAポリメラーゼと直接相互作用して転写を開始することができます。[24] [10]
同様に、トポイソメラーゼ I (TOP1) 酵素は多くのエンハンサーに位置しているようで、TOP1 が一本鎖切断を引き起こすと、それらのエンハンサーが活性化されます。[27] TOP1 は、特定のエンハンサー結合転写因子によってシグナルが送られると、特定のエンハンサー DNA 調節配列で一本鎖切断を引き起こします。[27] トポイソメラーゼ I 切断は、TOP2B 切断を取り巻くものとは異なる DNA 修復因子と関連しています。TOP1 の場合、切断は DNA 修復酵素MRE11、RAD50およびATRと最も直接的に関連しています。[27]
例
ゲノムを体系的に解析することで、調節領域を特定することができます。[28] 保存された非コード配列には調節領域が含まれていることが多く、そのためこれらの解析の対象となることがよくあります。
- CAATボックス
- CCAAT ボックス
- オペレーター（生物学）
- プリブナウボックス
- TATAボックス
- SECIS 要素、mRNA
- ポリアデニル化シグナル、mRNA
- Aボックス
- Zボックス
- Cボックス
- Eボックス
- Gボックス
インスリン遺伝子
インスリン遺伝子の制御配列は以下の通りである: [29]
参照
参考文献
- ^ ab Shafee, Thomas; Lowe, Rohan (2017). 「真核生物と原核生物の遺伝子構造」. WikiJournal of Medicine . 4 (1). doi : 10.15347/wjm/2017.002 . ISSN 2002-4436.
- ^ Whitaker JW、Zhao Chen、Wei Wang。(2014) DNAモチーフからヒトエピゲノムを予測する。Nature Methods。doi:10.1038/nmeth.3065
- ^ ab Beagan JA、Pastuzyn ED、Fernandez LR、Guo MH、Feng K、Titus KR、et al. (2020年6月)。「活動誘導性ニューロン遺伝子発現のタイムスケールにわたる3次元ゲノム再構築」。Nature Neuroscience。23 ( 6 ) : 707– 717。doi : 10.1038/ s41593-020-0634-6。PMC 7558717。PMID 32451484。
- ^ Verheul TC、van Hijfte L、 Perenthaler E、Barakat TS (2020)。「YY1の理由：Yin Yang 1による転写制御のメカニズム」。細胞および発生生物学のフロンティア 。8 ：592164。doi ：10.3389 / fcell.2020.592164。PMC 7554316。PMID 33102493。
- ^ Spitz F, Furlong EE (2012年9月). 「転写因子：エンハンサー結合から発達制御まで」. Nature Reviews. 遺伝学. 13 (9): 613– 26. doi :10.1038/nrg3207. PMID 22868264. S2CID 205485256.
- ^ ab Schoenfelder S、 Fraser P (2019年8 月)。「遺伝子発現制御における長距離エンハンサー-プロモーター接触」。Nature Reviews。遺伝学。20 (8): 437– 455。doi :10.1038/s41576-019-0128-0。PMID 31086298。S2CID 152283312 。
- ^ Weintraub AS、Li CH、Zamudio AV、Sigova AA、Hannett NM、Day DS、et al. (2017年12月)。「YY1はエンハンサープロモーターループの構造調節因子である」。Cell . 171 ( 7): 1573–1588.e28. doi :10.1016/j.cell.2017.11.008. PMC 5785279. PMID 29224777 .
- ^ Lambert SA, Jolma A, Campitelli LF, Das PK, Yin Y, Albu M, et al. (2018年2月). 「ヒト転写因子」. Cell . 172 (4): 650– 665. doi : 10.1016/j.cell.2018.01.029 . PMID 29425488.
- ^ ab Grossman SR、Engreitz J、Ray JP、Nguyen TH、Hacohen N、Lander ES (2018年7月)。「エンハンサー内の異なる転写因子クラスの位置特異性」。米国科学アカデミー紀要。115 ( 30): E7222 – E7230。Bibcode : 2018PNAS..115E7222G。doi : 10.1073 / pnas.1804663115。PMC 6065035。PMID 29987030。
- ^ ab Allen BL、 Taatjes DJ (2015年3月)。「メディエーター複合体：転写の中心的統合因子」。Nature Reviews 。分子細胞生物学。16 (3): 155– 66。doi :10.1038/nrm3951。PMC 4963239。PMID 25693131。
- ^ Mikhaylichenko O、Bondarenko V、Harnett D、Schor IE、Males M、Viales RR、Furlong EE（2018年1月）。「エンハンサーまたはプロモーター活性の程度は、eRNA転写のレベルと方向性によって反映される」。遺伝子 と発達。32 （ 1）：42-57。doi ：10.1101 / gad.308619.117。PMC 5828394。PMID 29378788。
- ^ Li QJ、Yang SH、Maeda Y、Sladek FM、Sharrocks AD、Martins-Green M (2003 年 1 月)。「MAP キナーゼのリン酸化依存性活性化による Elk-1 の活性化は、共活性化因子 p300 の活性化につながる」。The EMBO Journal。22 ( 2 ) : 281– 91。doi : 10.1093/emboj/cdg028。PMC 140103。PMID 12514134。
- ^ Carullo NV、Phillips Iii RA、Simon RC、Soto SA、Hinds JE、Salisbury AJ、et al. (2020年9月)。「エンハンサーRNAはエンハンサー遺伝子の制御リンクを予測し、神経系におけるエンハンサー機能に不可欠である」。核酸 研究。48 ( 17 ) : 9550– 9570。doi :10.1093/nar/gkaa671。PMC 7515708。PMID 32810208。
- ^ Lövkvist C, Dodd IB, Sneppen K, Haerter JO (2016年6月). 「ヒトエピゲノムのDNAメチル化はCpG部位の局所トポロジーに依存する」. Nucleic Acids Research . 44 (11): 5123–32 . doi :10.1093/nar/gkw124. PMC 4914085. PMID 26932361 .
- ^ Jabbari K, Bernardi G (2004年5月). 「シトシンメチル化とCpG、TpG (CpA)、TpA頻度」. Gene . 333 : 143–9 . doi :10.1016/j.gene.2004.02.043. PMID 15177689.
- ^ Steinhaus R、Gonzalez T 、Seelow D 、 Robinson PN（2020年6月）。「転写エンハンサーの広範かつCpG依存性プロモーター様特性」。核酸研究。48 （10）：5306–5317。doi ： 10.1093/ nar /gkaa223。PMC 7261191。PMID 32338759。
- ^ Bird A (2002年1月). 「DNAメチル化パターンとエピジェネティックメモリ」.遺伝子と発達. 16 (1): 6– 21. doi : 10.1101/gad.947102 . PMID 11782440.
- ^ abc Du Q, Luu PL, Stirzaker C, Clark SJ (2015). 「メチルCpG結合ドメインタンパク質：エピゲノムの読者」.エピゲノミクス. 7 (6): 1051– 73. doi : 10.2217/epi.15.39 . PMID 25927341.
- ^ Vaquerizas JM、Kummerfeld SK、Teichmann SA、 Luscombe NM (2009 年 4 月)。「ヒト転写因子の国勢調査: 機能、発現、進化」。Nature Reviews 。遺伝学。10 (4): 252– 63。doi :10.1038/nrg2538。PMID 19274049。S2CID 3207586。
- ^ abcd Sun Z, Xu X, He J, Murray A, Sun MA, Wei X, et al. (2019年8月). 「EGR1はTET1をリクルートし、発達中および神経活動時に脳のメチロームを形成する」. Nature Communications . 10 (1): 3892. Bibcode :2019NatCo..10.3892S. doi :10.1038/s41467-019-11905-3. PMC 6715719. PMID 31467272 .
- ^ ab Kubosaki A, Tomaru Y, Tagami M, Arner E, Miura H, Suzuki T, et al. (2009). 「単球分化におけるin vivo EGR-1結合部位のゲノムワイドな調査」.ゲノム生物学. 10 (4): R41. doi : 10.1186 /gb-2009-10-4-r41 . PMC 2688932. PMID 19374776.
- ^ Dellino GI、Palluzzi F、Chiariello AM、Piccioni R、Bianco S、Furia L、他 (2019 年 6 月)。「特定の遺伝子座で一時停止した RNA ポリメラーゼ II が放出されると、DNA 二本鎖切断の形成が促進され、がんの転座が促進される」。Nature Genetics。51 ( 6 ) : 1011– 1023。doi : 10.1038/s41588-019-0421-z。PMID 31110352。S2CID 159041612 。
- ^ Singh S、Szlachta K、Manukyan A、Raimer HM、Dinda M、Bekiranov S、Wang YH（2020年3月）。「活発に転写されている遺伝子上のRNAポリメラーゼIIの一時停止部位は、DNA二本鎖切断に多く含まれる」。J Biol Chem . 295（12）：3990– 4000。doi ：10.1074 /jbc.RA119.011665 . PMC 7086017 . PMID 32029477。
- ^ abc Madabhushi R, Gao F, Pfenning AR, Pan L, Yamakawa S, Seo J, et al. (2015年6月). 「活動誘発性DNA切断が神経細胞早期応答遺伝子の発現を制御する」. Cell . 161 (7): 1592– 605. doi :10.1016/j.cell.2015.05.032. PMC 4886855. PMID 26052046 .
- ^ Stott RT 、Kritsky O、Tsai LH (2021)。「文脈的恐怖学習に対するDNA切断部位と転写変化のプロファイリング」。PLOS ONE。16 ( 7 ) : e0249691。Bibcode :2021PLoSO..1649691S。doi : 10.1371 /journal.pone.0249691。PMC 8248687。PMID 34197463。
- ^ ab Ju BG、Lunyak VV、Perissi V、Garcia-Bassets I、Rose DW、Glass CK、Rosenfeld MG (2006 年 6 月)。「調節された転写に必要なトポイソメラーゼ IIbeta 媒介 dsDNA 切断」。Science。312 ( 5781 ) : 1798– 802。Bibcode : 2006Sci ...312.1798J。doi :10.1126/science.1127196。PMID 16794079。S2CID 206508330 。
- ^ abc Puc J, Kozbial P, Li W, Tan Y, Liu Z, Suter T, et al. (2015年1月). 「トポイソメラーゼI活性によって制御されるリガンド依存性エンハンサー活性化」. Cell . 160 (3): 367–80 . doi :10.1016/j.cell.2014.12.023. PMC 4422651. PMID 25619691 .
- ^ Stepanova M、Tiazhelova T、 Skoblov M 、 Baranova A (2005 年 5 月)。「脊椎動物ゲノムと遺伝子プロモーター領域における転写因子結合部位の相対的出現の比較分析」。バイオインフォマティクス。21 (9): 1789–96。doi : 10.1093/ bioinformatics /bti307。PMID 15699025。
- ^ メルール D、マーシャク S、セラシ E (2002 年 3 月)。 「インスリン遺伝子転写の調節」。糖尿病。45 (3): 309–26 .土井: 10.1007/s00125-001-0728-y。PMID 11914736。
- ^ Jang WG、Kim EJ、Park KG、Park YB、Choi HS、Kim HJ、他 (2007 年 1 月)。「グルココルチコイド受容体を介したヒトインスリン遺伝子発現の抑制は PGC-1alpha によって制御される」。生化学および生物物理学的研究通信。352 (3): 716– 21。doi :10.1016/ j.bbrc.2006.11.074。PMID 17150186 。
外部リンク
- ORegAnno - オープン規制注釈データベース
- ReMap - 転写調節因子のデータベース