根岸カップリング

根岸カップリングは、広く用いられている遷移金属触媒によるクロスカップリング反応である。この反応では、有機ハロゲン化物またはトリフラートと有機亜鉛化合物がカップリングし、 その過程で炭素-炭素結合（C-C）が形成される。一般的にはパラジウム（0）種が触媒として用いられるが、ニッケルが用いられることもある。^{[ 1 ] [ 2 ]}根岸クロスカップリングには、Ni(PPh3)4、Ni(acac)2、Ni(COD)2などの_Ni0または_NiII酸化_状態の_さまざまな^ニッケル触媒^を用いることができる。 ^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]}

$${\displaystyle {\begin{matrix}{}\\{\color {Red}{\ce {R}}}{-}{\color {Blue}{\ce {X}}}+{\color {Green}{\ce {R}}'}{-}{\ce {Zn}}{\color {Magenta}{\ce {X}}'}\ {\ce {->[{\ce {PdL}}_{n}{\text{ or }}{\ce {NiL}}_{n}]}}\ {\color {Red}{\ce {R}}}{-}{\color {Green}{\ce {R}}'}\end{matrix}}}$$

• 脱離基Xは通常、塩化物、臭化物、またはヨウ化物であるが、トリフラート基やアセチルオキシ基も使用可能である。X = Clの場合、反応速度は通常遅くなる。
• 有機残基R =アルケニル、アリール、アリル、アルキニルまたはプロパルギル。
• 有機亜鉛化合物中のハロゲン化物X ′は塩化物、臭素、またはヨウ素であり、有機残基R ′はアルケニル、アリール、アリル、アルキル、ベンジル、ホモアリル、およびホモプロパルギルである。
• 触媒中の金属Mはニッケルまたはパラジウムである。
• 触媒中の配位子Lは、トリフェニルホスフィン、 dppe 、 BINAP 、キラホス、またはXPhosであってもよい。

パラジウム触媒は一般的に、高い化学収率と高い官能基許容度を有する。

根岸カップリングは、複雑な合成中間体間で選択的にC-C結合を形成する方法として、全合成の分野で広く用いられています。この反応では、 ^sp3、sp2 ^、 sp混成軌道を持つ炭素原子のカップリングが可能であり（軌道混成を参照） 、パラジウム触媒によるカップリング反応の中でもやや特殊な反応です。有機亜鉛化合物は水分や空気に対して敏感であるため、根岸カップリングは酸素や水分のない環境下で行う必要があり、このことが、より穏やかな条件で反応が進む他のクロスカップリング反応（例えば鈴木カップリング）に比べて、根岸カップリングの利用を妨げてきました。しかしながら、有機亜鉛化合物は有機スズ化合物や有機ホウ酸塩よりも反応性が高く、反応速度が速いという利点があります。

この反応は、この反応の発見と開発により2010年のノーベル化学賞を共同受賞した根岸栄一氏にちなんで名付けられた。

根岸らは1976年に有機アルミニウム試薬のクロスカップリングを研究し、当初は遷移金属触媒としてNiとPdを使用していたが、Niでは立体特異性が失われるのに対し、Pdでは失われないことに気づいた。^{[ 6 ]}有機アルミニウム種から有機亜鉛化合物への移行に伴い、根岸らは有機亜鉛カップリング反応におけるPd錯体の使用を報告し、方法論の研究を行い、最終的に今日一般的に使用されている反応条件を開発した。^{[ 7 ]}根岸英一は、リチャード・F・ヘック、鈴木明とともに、2010年に「有機合成におけるパラジウム触媒クロスカップリング」の研究でノーベル化学賞を共同受賞した。

反応機構は、Pd(0)種から始まる標準的なPd触媒クロスカップリング経路を経て進行すると考えられており、有機ハロゲン化物種が関与する酸化付加段階でPd(II)に酸化される。^{[ 8 ]}この段階は、アリール、ビニル、アルキニル、アシルハロゲン化物、酢酸塩、またはトリフラートで進行し、基質は標準的な酸化付加相対速度(I>OTf>Br≫Cl)に従う。^{[ 9 ]}

_{酸化付加の実際のメカニズムは}未解明であるが、考えられる経路は2つある。1つはSN2型機構を経て立体化学が反転する経路と考えられている。もう1つは協奏的付加を経て立体化学が保持される経路である。

付加物はシス-であるが、Pd(II)錯体は急速にトランス-錯体に異性化する。^{[ 10 ]}

次に、トランスメタル化ステップでは、有機亜鉛試薬がPd(II)錯体のハロゲンと有機置換基を交換し、トランス-Pd(II)錯体と亜鉛ハロゲン化物塩を生成します。有機亜鉛基質は、アリール、ビニル、アリル、ベンジル、ホモアリル、またはホモプロパルギルです。^{[ 8 ]}トランスメタル化は通常律速段階であり、このステップの完全な機構的理解はまだ達成されていませんが、いくつかの研究がこのプロセスに光を当てています。アルキル亜鉛種はトランスメタル化の前に高次の亜鉛酸塩種を形成しますが、アリール亜鉛種は形成しません。^{[ 11 ]} ZnXRとZnR2_{はどちらも反応試薬として使用でき、Znは4配位錯体を好むことが知られているため、} ZnXR(solvent) ₂などの溶媒配位Zn錯体は事前に排除できません。^{[ 12 ]}研究によると、シス-ビスアルキル有機パラジウム錯体とトランス-ビスアルキル有機パラジウム錯体の間には競合する平衡が存在するが、生産的な中間体はシス錯体のみであることが示されている。^{[ 13 ] [ 14 ]}

根岸カップリングの触媒経路の最終段階は還元的脱離であり、これは3配位遷移状態を経て進行し、カップリングした有機生成物を生成し、Pd(0)触媒を再生すると考えられている。この段階が起こるためには、前述のシスアルキル有機パラジウム錯体が形成される必要がある。^{[ 15 ]}

有機亜鉛ハロゲン化物とジ有機亜鉛化合物はどちらも出発物質として使用できます。あるモデル系では、トランスメタル化の段階で、前者はシス付加体R-Pd-R ′を生成し、生成物への迅速な還元的脱離が起こるのに対し、後者はトランス付加体を生成するため、まずゆっくりとしたトランス-シス異性化を経る必要があることがわかりました。^{[ 13 ]}

一般的な副反応はホモカップリングである。ある根岸モデル系では、ホモカップリングの形成は、ジアリール金属中間体とアリール金属ハロゲン化物との間の第2のトランスメタル化反応の結果であることがわかった。^{[ 16 ]}

Ar–Pd–Ar ′ + Ar ′ –Zn–X → Ar ′ –Pd–Ar ′ + Ar–Zn–X

Ar′ – Pd–Ar ′ → Ar′ – Ar ′ + Pd(0) (ホモカップリング)

Ar–Zn–X + H₂O _→ Ar–H + HO–Zn–X （脱ハロゲン化を伴う反応）

ニッケル触媒システムは、カップリングパートナーに応じて異なるメカニズムで動作することができます。Pd ⁰または Pd ^IIのみを含むパラジウムシステムとは異なり、ニッケル触媒システムは異なる酸化状態のニッケルを含むことができます。^{[ 17 ]}両方のシステムは、酸化付加、トランスメタル化、還元的脱離という同様の基本ステップを含む点で類似しています。また、両方のシステムは、 β-水素脱離とアルキル求電子剤の困難な酸化付加の問題にも対処する必要があります。^{[ 18 ]}

非活性化アルキル求電子剤の場合、考えられるメカニズムの1つは、トランスメタル化が最初に起こるメカニズムです。このメカニズムでは、アルキル亜鉛種が最初にニッケル触媒とトランスメタル化します。次に、ニッケルがアルキルハライドからハロゲンを引き抜き、アルキルラジカルを生成し、ラジカルの付加後にニッケルが酸化されます。^{[ 19 ]}

ニッケル触媒によるクロスカップリングのメカニズムを考察する際の重要な要素の一つは、還元的脱離はNi ^III種からは容易であるが、Ni ^II種からは非常に困難であるということである。KochiとMorrellは、この素過程に関与するほど速やかに還元的脱離を起​​こさないNi ^II錯体Ni(PEt ₃ ) ₂ (Me)( o -tolyl )を単離することで、この証拠を示した。 ^{[ 20 ]}

根岸カップリングは、以下の代表的な合成反応に適用されている。

• 2-ブロモピリジンとテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)からの非対称2,2'-ビピリジン、^{[ 21 ]}
• o-トリル亜鉛クロリドと o-ヨードトルエンおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)からのビフェニル、 ^{[ 22 ]}
• 1-デシンと( Z )-1-ヘキセニルヨウ化物から5,7-ヘキサデカジエンが得られる。^{[ 23 ]}

根岸カップリングはヘキサフェロセニルベンゼンの合成に応用されている：^{[ 24 ]}

ヘキサイオジドベンゼン、ジフェロセニル亜鉛、およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)をテトラヒドロフラン中で反応させた。収率はわずか4%であり、アリールコア周辺にかなりの混み合いがあることを示している。

新規な改良では、まずパラジウムがハロケトン2-クロロ-2-フェニルアセトフェノン1によって酸化され、生成したパラジウムOPdCl錯体が、二重トランスメタル化で有機亜鉛化合物2と有機スズ化合物3の両方を受け入れる：^{[ 25 ]}

ニッケル触媒による根岸カップリングの例としては、sp ² -sp ²、sp ² -sp ³、およびsp ³ -sp ³システムが挙げられる。根岸が最初に研究したシステムでは、アリール-アリールクロスカップリングは、PPh3と(i-Bu) _{2 AlHによるNi(acac) 2}の還元によってin situで生成されたNi(PPh ₃ ) ₄によって触媒された。^{[ 26 ]}

${\displaystyle {\ce {{Ar'ZnCl}+ArX->[{\begin{matrix}{}\\{\ce {Ni(PPh3)4}}(5{\text{ mol}}\%)\end{matrix}}][{\text{THF}}]Ar-Ar'}}}$

アリールおよびアルケニルパートナーのクロスカップリングを可能にするためのバリエーションも開発されている。Knochel らが開発したバリエーションでは、アリール亜鉛ブロミドがビニルトリフラートおよびビニルハライドと反応した。^{[ 27 ]}

sp ³ - sp ³中心間の反応はしばしばより困難ですが、電子吸引基を持つ不飽和配位子を助触媒として加えることで、いくつかの系で収率が向上しました。不飽和配位子からの配位の増加は、β-水素脱離よりも還元的脱離を促進すると考えられています。^{[ 28 ] [ 29 ]}これは、いくつかのアルキル-アリール系でも有効です。^{[ 30 ]}

いくつかの非対称変異体が存在し、その多くはPyboxリガンドを利用している。^{[ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]}

全合成への応用

ネギシカップリングは、前述の水や酸素に対する感受性のため、工業化学ではほとんど使用されていませんが、天然物全合成の分野では広く使用されています。他のクロスカップリング反応と比較して反応性が高いため、ネギシカップリングは天然物合成における複雑な中間体の結合に理想的です。^{[ 8 ]}さらに、ZnはStilleカップリングで使用されるSnなどの他の金属よりも環境に優しいです。ネギシカップリングは、歴史的にStilleカップリングやSuzukiカップリングほど使用されていません。フラグメントカップリングプロセスに関しては、ネギシカップリングは、特に前述のStilleカップリングおよびSuzukiカップリング反応と比較した場合、非常に有用です。^{[ 38 ]}ネギシカップリングの主な欠点は、水や酸素に対する感受性に加えて、他のクロスカップリング反応と比較して官能基の許容度が比較的低いことです。 ^{[ 39 ]}

(−)-ステモアミドは、ステモナ・ツベロサの根抽出物に含まれる天然物です。これらの抽出物は、呼吸器疾患の治療に日本と中国の民間療法で使用されており、(−)-ステモアミドは駆虫薬でもあります。Somfaiらは、(−)-ステモアミドの合成にネギシカップリングを採用しました。^{[ 40 ]}この反応は合成の途中で実施され、β,γ-不飽和エステルと中間体ジエン4の間に^sp3 - ^{sp2cc結合が形成され、生成物}5が78%の収率で得られました。Somfaiは、(−)-ステモアミドの立体選択的全合成を12段階で完了し、全体の収率は20%でした。

木林らはプミリトキシンBの全合成に根岸カップリングを利用した。プミリトキシンBはパナマの毒ガエルであるDendrobates pumilioから単離された主要な毒性アルカロイドの1つである。これらの毒性アルカロイドは電位依存性ナトリウムチャネルに調節効果を示し、強心作用と筋強心作用をもたらす。^{[ 41 ]}木林らはプミリトキシンBの合成の後期段階で根岸カップリングを用い、亜鉛アルキリデンインドリジジン6上のホモアリル^sp3炭素を(E)-ビニルヨージド7と51%の収率でカップリングさせた。その後、脱保護により天然物が得られた。^{[ 42 ]}

植物 Chrysochlamys ulei から単離された δ-トランス-トコトリエノリン酸は、塩基除去による DNA 修復を行うDNA ポリメラーゼβ (pol β) を阻害することが示されている天然物である。pol B の阻害を他の化学療法薬と併用すると、これらの化学療法薬の細胞毒性が高まり、有効投与量が低下する可能性がある。ネギシカップリングは、ヘクトとマロニーが sp ³ホモプロパルギル亜鉛試薬8と sp ²ビニルヨウ化物9をカップリングさせることにより、δ-トランス-トコトリエノリン酸の合成に適用された。[ ^{43 ]この}反応は定量的収率で進行し、立体選択的に合成された天然物 δ-トランス-トコトリエノリン酸への合成途中のフラグメントをカップリングさせた。

スミスとフーは、二次求核剤と二次アルキル求電子剤を結合させる彼らの方法が、抗腫瘍活性を持つ標的化合物であるα-センブラ-2,7,11-トリエン-4,6-ジオールの形式合成に適用できることを実証した。彼らは、イソプロピル基を導入するこの方法を用いてグラムスケールで61%の収率を達成した。この方法は、構造活性相関（SAR）研究を可能にするために、多様化や他のアルキル基の導入にこの用途で非常に適応性が高いだろう。^{[ 44 ]}

キルシュニングとシュミットは、ニッケル触媒によるネギシクロスカップリングをカロラクトンの最初の全合成に適用した。この応用では、82%の収率とdr = 10:1を達成した。^{[ 45 ]}

アルキル亜鉛試薬は、ジメチルアセトアミド（DMAC）中のヨウ素を用いて対応するアルキルブロミドから合成できる。^{[ 46 ]}触媒I2は_亜鉛を求核付加に対して活性化する役割を果たす。

アリール亜鉛は、グリニャール反応に似た中間体を経由して、穏やかな反応条件で合成することができる。^{[ 47 ]}

${\displaystyle {\begin{matrix}{}\\{\ce {Ar-I->[{\begin{matrix}{\ce {iPrMgCl}}\\{\text{THF}}\end{matrix}}][{\ce {ZnBr2}}]Ar-ZnBr}}\end{matrix}}}$

有機亜鉛化合物は、Knochel らによって実証されたように、その場で生成され、ワンポット法で使用されることもあります。^{[ 48 ]}

${\displaystyle {\begin{array}{c}\\{\ce {R-X->[{\begin{matrix}{\ce {Zn}}\\{\ce {LiCl}}\end{matrix}}][{\text{THF}}]R-ZnX.LiCl->[{\begin{matrix}{\ce {[Pd]}}\\{\ce {ArBr}}\end{matrix}}]Ar-R}}\end{array}}}$

• McCann LC、Hunter HN、Clyburne JA、Organ MG (2012年7月)「アルキルアルキルネギシクロスカップリングにおけるトランスメタル化剤としての高次亜鉛酸塩」Angewandte Chemie . 51 (28): 7024–7 . doi : 10.1002/anie.201203547 . PMID 22685029 . 
• Yang Y、Oldenhuis NJ、Buchwald SL (2013 年 1 月) 「パラダサイクル前触媒の使用により可能になった、穏やかで一般的なネギシクロスカップリング条件」 Angewandte Chemie 52 ( 2): 615–9 . doi : 10.1002/anie.201207750 . PMC 3697109 . PMID 23172689 .  

• CPhos
• ヘック反応
• 鈴木の反応

• ネギシカップリングについては、www.organic-chemistry.orgをご覧ください。