クロスカップリング反応

有機化学において、クロスカップリング反応とは、2つの異なる断片が結合する反応のことである。クロスカップリングは、より一般的なカップリング反応の一種である。クロスカップリング反応には、金属触媒が必要となることが多い。重要な反応タイプの1つは次のとおりである。

${\displaystyle {\ce {RM + R'X -> RR' + MX}}}$

R、R' = 有機フラグメント、通常はアリール基。

M = LiやMgなどの主族元素。

X =ハロゲン化物

これらの反応は炭素-炭素結合だけでなく炭素-ヘテロ原子結合も形成するために使用されます。 ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]}クロスカップリング反応はカップリング反応 のサブセットです。

リチャード・F・ヘック、根岸英一、鈴木明は、パラジウム触媒カップリング反応の開発により、 2010年のノーベル化学賞を受賞した。 ^{[ 5 ] [ 6 ]}

金属触媒を必要としないものも含め、無数の種類のクロスカップリングを反映した多くのメカニズムが存在する。^{[ 7 ]} しかし多くの場合、クロスカップリングとは、求核性パートナーと求電子性パートナーの金属触媒反応を指す。

このような場合、反応機構は一般的にL _n MR(R') (L =スペクテーター配位子)からの RR' の還元的脱離を伴う。この中間体 L _{n MR(R') は、低原子価の前駆体 L n} Mから 2 段階のプロセスで形成される。有機ハロゲン化物(RX)のL _n Mへの酸化的付加により L _n MR(X) が生成する。続いて、2 番目のパートナーがR' ⁻源とのトランスメタル化を受ける。最終段階は、 2 つのカップリング断片の還元的脱離により触媒が再生され、有機生成物が得られる。C(sp)−X および C(sp ² )−X 結合などの不飽和基質は、触媒に容易に付加するため、より容易にカップリングする。

触媒

触媒は、官能基に対する耐性が高いことから頻繁に選択されるパラジウムをベースとしていることが多い。有機パラジウム化合物は一般的に水や空気に対して安定である。パラジウム触媒は、重金属に関する広範な規制に直面している医薬品業界にとって問題となる可能性がある。多くの医薬品化学者は、製品中の金属痕跡を最小限に抑えるために、製造の初期段階でカップリング反応を使用しようとしている。^{[ 8 ]} Pdをベースとした不均一系触媒も十分に開発されている。^{[ 9 ]}

2000年代には、パラジウムクロスカップリングの代替として、非貴金属や毒性の低い金属が注目されるようになった。^{[ 10 ]}銅系触媒は、ヘテロ原子-C結合を含むカップリングに特に有用である。^{[ 11 ] [ 12 ]}鉄^{[ 13 ]}およびコバルト触媒も研究されている。^{[ 14 ]}ニッケル系触媒の使用はより広まっている。^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]}

多くのクロスカップリング反応では、炭素-炭素結合の形成が伴う。

炭素原子の幾何学的制約は、触媒と錯体を形成した際にβ水素脱離を主に阻害する。 ^{[ 25 ]}

多くのクロスカップリング反応では、炭素-ヘテロ原子結合（ヘテロ原子＝S、N、O）の形成が伴う。よく用いられる方法の一つに、ブッフバルト-ハートウィッグ反応がある。

パラジウム触媒は、アリールハライドとフッ素化アレーンのクロスカップリング反応を触媒する。この反応は、電子不足のアレーンにおけるC-H官能基化を伴うという点で特異である。^{[ 28 ]}

2015年にニール・ガーグとケン・ホークの研究チームによって、アミドをカップリングパートナーとする新しいクラスのクロスカップリングが発見されました。^{[ 29 ]}ニッケル触媒は、酸化付加によってアミドの典型的な強いCN結合を切断します。^{[ 30 ]} ニッケルまたはパラジウムを使用すると、エステル化、トランスアミド化、加水分解、鈴木-宮浦カップリング^{[ 31 ] 、および不斉ヘック反応[ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]}を含むアミドの変換が達成できます。

クロスカップリング反応は医薬品の製造に重要であり、^{[ 4 ]}例としては モンテルカスト、エレトリプタン、ナプロキセン、バレニクリン、レスベラトロールなどが挙げられる。^{[ 35 ]}鈴木カップリングが最も広く用いられている。^{[ 36 ]}一部のポリマーやモノマーもこの方法で製造される。^{[ 37 ]}

• クロス求電子カップリング– 2つの求電子剤間のクロスカップリング反応 

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