ナノ医療

ナノ医療またはナノセラピューティクス^{[ 1 ]}は、ナノテクノロジー^{[ 2 ]}の医療応用であり、歴史的なナノサイエンスの知見^{[ 3 ]}や発明を実用化に転換するものです。ナノ医療は、ナノ材料や生物学的デバイスの医療応用から、ナノエレクトロニクスバイオセンサー、さらには生物学的機械などの分子ナノテクノロジーの将来的な応用まで多岐にわたります。ナノ医療における現在の課題は、ナノスケール材料（構造がナノメートル、つまり10億分の1メートルのスケールの材料）の毒性や環境への影響に関する問題の理解です。^{[ 4 ] [ 5 ]}

ナノ材料に機能性を付与するには、生体分子や生体構造との相互作用を利用することが有効です。ナノ材料のサイズはほとんどの生体分子や生体構造とほぼ同じであるため、生体内および生体外での生物医学研究や応用において有用です。これまでに、ナノ材料と生物学の融合により、診断機器、造影剤、分析ツール、理学療法への応用、薬剤送達システムなどが開発されてきました。

ナノ医療は、近い将来、貴重な研究ツールと臨床的に有用なデバイスを提供することを目指しています。^{[ 6 ] [ 7 ]}国立ナノテクノロジーイニシアチブは、高度な薬物送達システム、新しい治療法、生体内イメージングなどを含む、製薬業界における新しい商業的応用を期待しています。^{[ 8 ]}ナノ医療の研究は、米国国立衛生研究所の共通基金プログラムから資金提供を受けており、4 つのナノ医療開発センターを支援しています。^{[ 9 ]}この新しい形態の科学に資金を提供する目的は、生体組織の生物学的、生化学的、生物物理学的メカニズムをさらに発展させることです。^{[ 9 ]}今日、より多くの医療および製薬会社がナノ医療の研究と医薬品に関与しています。これには、免疫学および線維症疾患の薬物送達システムに焦点を当てているブリストル・マイヤーズ スクイブ、COVID-19 ワクチンと mRNA 治療薬の研究で知られるモデルナ、癌に焦点を当て、現在標的細胞への放射線の効果を高める薬を試験中のナノバイオティクスが含まれます。その他の企業としては、遺伝子治療薬を専門とし、細胞標的型脂質ナノ粒子を開発したジェネレーション・バイオ社、急性骨髄性白血病治療薬であるヴィクセオスを開発し、がんや神経科学に注力しているジャズ・ファーマシューティカルズ社などがある。サイティバ社は、mRNAワクチンや核酸を利用したその他の治療法など、非ウイルス性のゲノム治療薬の送達システムの製造を専門とする企業であり、ラティオファーム社は、様々な癌の治療薬であるパゼニールの製造で知られている。最後に、パシラ社は疼痛管理を専門とし、オピオイドを使用しない初の治療薬である変形性膝関節症の痛みに対するジルレッタの製造で知られている。^{[ 10 ]}

ナノ医療の売上高は2015年に160億ドルに達し、ナノテクノロジーの研究開発には毎年最低38億ドルが投資されている。新興ナノテクノロジーへの世界的な資金提供は近年、年間45%増加しており、2013年には製品売上高が1兆ドルを超えた。^{[ 11 ]} 2023年には世界市場は1895億5000万ドルと評価され、今後10年間で5000億ドルを超えることが予測されている。^{[ 10 ]}ナノ医療産業が成長を続けるにつれて、経済に大きな影響を与えることが期待されている。

ナノ粒子（上）、リポソーム（中）、デンドリマー（下）は、ナノ医療への応用が研究されているナノ材料の例である。

ナノテクノロジーは、ナノ粒子を用いて特定の細胞に薬剤を届ける可能性をもたらしました。^{[ 12 ] [ 13 ]}この薬剤送達システムの使用は、1974年にグレゴリー・グレゴリアディスによって初めて提案され、彼は化学療法のための薬剤送達システムとしてリポソームの概要を示しました。^{[ 14 ]}活性医薬品を病変部位のみに、必要以上の用量で沈着させることにより、薬剤の総消費量と副作用を大幅に低減できます。標的型薬剤送達は、薬剤の消費量と治療費の削減と同時に、薬剤の副作用を軽減することを目的としています。さらに、標的型薬剤送達は、健康な細胞への不要な曝露を最小限に抑えることで、粗製または天然由来の薬剤の副作用を軽減します。薬剤送達は、体内の特定の場所と一定期間にわたってバイオアベイラビリティを最大化することに重点を置いています。これは、ナノエンジニアリングデバイスによる分子ターゲティングによって達成できる可能性があります。 ^{[ 15 ] [ 16 ]}医療技術にナノスケールを使用する利点は、デバイスが小さいため侵襲性が低く、体内に埋め込むことが可能であり、さらに生化学反応時間がはるかに短いことです。これらのデバイスは、従来の薬剤送達よりも高速で感度が高いです。^{[ 17 ]}ナノ医療による薬剤送達の有効性は、主に次の点に基づいています。a) 薬剤の効率的なカプセル化、b) 薬剤の体内の標的領域への成功裡の送達、c) 薬剤の成功裡の放出。^{[ 18 ]} 2019 年までに、いくつかのナノ送達薬剤が市場に出回っていました。 ^{[ 19 ]}

薬物送達システム、脂質^{[ 20 ]}またはポリマーベースのナノ粒子は、薬物の薬物動態と生体内分布を改善するように設計できます。 ^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]}しかし、ナノ医薬品の薬物動態と薬力学は、患者によって大きく異なります。^{[ 24 ]}体の防御機構を回避するように設計されたナノ粒子は、薬物送達を改善するために使用できる有益な特性を持っています。 ^{[ 25 ]}細胞膜を通過して細胞質に薬物を送り込む能力など、複雑な薬物送達メカニズムが開発されています。トリガー応答は、薬物分子をより効率的に使用する方法の 1 つです。薬物は体内に配置され、特定の信号に遭遇したときにのみ活性化されます。たとえば、溶解性の低い薬物は、親水性環境と疎水性環境の両方が存在する薬物送達システムに置き換えられ、溶解性が向上します。^{[ 26 ]}薬物送達システムは、制御された薬物放出によって組織損傷を防止したり、薬物クリアランス率を低下させたり、分布容積を低下させて非標的組織への影響を軽減したりすることもできる。しかし、ナノサイズおよびマイクロサイズの物質に対する宿主の複雑な反応^{[ 25 ]}や、体内の特定の臓器を標的にすることの難しさから、これらのナノ粒子の生体内分布は依然として不完全である。それにもかかわらず、ナノ粒子システムの可能性と限界を最適化し、よりよく理解するための多くの研究がまだ進行中である。研究の進歩により、標的化と分布はナノ粒子によって強化できることが証明されている一方で、ナノ毒性の危険性は、その医療用途をさらに理解するための重要な次のステップとなる。^{[ 27 ]}ナノ粒子の毒性は、サイズ、形状、および材料によって異なる。これらの要因は、蓄積と発生する可能性のある臓器損傷にも影響を与える。ナノ粒子は長持ちするように作られていますが、分解も排泄もできないため、肝臓や脾臓などの臓器内に閉じ込められてしまいます。このような生分解されない物質の蓄積は、マウスにおいて臓器損傷や炎症を引き起こすことが観察されています。^{[ 28 ]}不均一な定常磁場を用いて磁性ナノ粒子を腫瘍に送達すると、腫瘍の成長が促進される可能性があります。これを避けるためには、交流電磁場を使用する必要があります。^{[ 29 ]}

ナノ粒子は、抗生物質耐性を低下させる可能性や、さまざまな抗菌用途のために研究されている。^{[ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]}ナノ粒子は、多剤耐性（MDR）メカニズムを回避するためにも使用される可能性がある。^{[ 12 ]}

脂質ナノ粒子（LNP）、mRNA搭載LNP、リポソーム、磁性ナノキャリアなどのナノ医薬品の製造には、生体内での安全な使用と治療効果の再現性を確保するために、粒子サイズ、表面特性、封入効率の精密な制御が必要です。従来、これらのナノ製剤はバッチプロセスを用いて製造されてきましたが、バッチプロセスでは混合効率が限られているため、製品品質のばらつきや拡張性の制限といった制約がありました。これに対し、より現代的なアプローチでは、拡張性と再現性を向上させるために連続製造技術が用いられています。マイクロ流体法やその他の高速混合法を用いることで、ナノ粒子形成中の主要なプロセスパラメータをより精密に制御することが可能になります。これらの技術により、狭い粒径分布と高い拡張性を備えた再現性の高いナノ粒子を連続的に製造することができます。

mRNA-LNP Covid-19ワクチン（ Comirnaty®およびSpikevax®）の大規模生産は、Tミキシング（乱流混合）などの連続プロセスに依存しています。^{[ 37 ]}この方法は、mRNAの効率的なカプセル化と、Covid-19の大量ワクチン生産に不可欠であった高いスループットを可能にします。しかし、 TミキシングはTミキサーの内部寸法を大きくしてもスケールアップできないため、スケーラビリティは複数の並列運転ポンプを備えたTミキサーの並列化に依存しています。^{[ 37 ]} Comirnaty®の特性評価では、広い粒子サイズ分布（PDI ≥ 0.2）が示されており、これはワクチンには許容範囲内ですが、規制要件が高いため、低分子医薬品には最適ではありません。より狭いサイズ分布を持つより洗練されたLNPを製造するために、マイクロ流体ミキサーがますます使用されています。これは、複数の最近の研究で実証されているように、内部のマイクロ流体構造により、より均一なLNPと高いスケーラビリティを実現できます。^{[ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ]}

市販されている、あるいはヒト臨床試験中のナノテクノロジーに基づく医薬品には、以下のようなものがある。

• Doxilは当初、HIV関連カポジ肉腫の治療薬としてFDAの承認を受けていました。現在では、卵巣がんや多発性骨髄腫の治療にも使用されています。この薬剤はリポソームに包まれており、薬剤の放出寿命を延ばすのに役立ちます。リポソームは、脂質二重層が水性空間を囲む自己組織化球状閉鎖コロイド構造です。リポソームは機能性を高めるのにも役立ち、特に心筋への薬剤の損傷を軽減するのに役立ちます。^{[ 42 ]}
• 転移性膵臓がんの治療薬であるリポソーム封入イリノテカン製剤Onivydeは、2015年10月にFDAによって承認された。^{[ 43 ]}
• ラパミューンは、移植後の臓器拒絶反応を予防するために2000年にFDAによって承認されたナノ結晶ベースの薬剤です。ナノ結晶成分により、薬剤の溶解度と溶解速度が向上し、吸収の改善と高い生物学的利用能につながります。^{[ 44 ]}
• カベヌバは、カボテグラビル徐放性注射用ナノ懸濁液とリルピビリン徐放性注射用ナノ懸濁液の配合剤としてFDAの承認を受けています。適応症は、HIV-1感染成人における治療のための完全なレジメンであり、治療失敗歴がなく、カボテグラビルまたはリルピビリンに対する既知または疑われる耐性がない、安定した抗レトロウイルス療法によりウイルス学的抑制状態（HIV-1 RNAが50コピー/mL未満）にある患者において、既存の抗レトロウイルス療法に代わるものです。これは、HIV-1感染成人向けにFDAが承認した初の注射剤による完全なレジメンであり、投与は月に1回です。

生体内イメージングは​​、ツールやデバイスが開発されているもう1つの分野です。^{[ 45 ]}ナノ粒子造影剤を使用すると、超音波やMRIなどの画像がより良く分布し、コントラストが向上します。心血管イメージングでは、ナノ粒子は血液の鬱滞、虚血、血管新生、動脈硬化、炎症が存在する局所領域の可視化に役立つ可能性があります。 ^{[ 45 ]}

ナノ粒子の小さなサイズは、腫瘍学、特に画像診断において非常に有用な特性をもたらします。^{[ 12 ]}量子ドット（サイズによって発光を調整できる量子閉じ込め特性を持つナノ粒子）は、MRI（磁気共鳴画像法）と併用することで、腫瘍部位の優れた画像を作成できます。セレン化カドミウムナノ粒子（量子ドット）は、紫外線にさらされると光ります。注入すると、がん腫瘍に浸透します。外科医は光る腫瘍を見ることができ、それをガイドとして使用して、より正確な腫瘍除去を行うことができます。これらのナノ粒子は有機色素よりもはるかに明るく、活性化には1つの光源しか必要としません。これは、蛍光量子ドットを使用すると、現在造影剤として使用されている有機色素よりも、より高コントラストの画像が低コストで作成できる可能性があることを意味します。ただし、欠点は、量子ドットは通常、非常に毒性の高い元素でできていることですが、この懸念は、蛍光を生成するために添加される物質である蛍光ドーパントを使用することで対処できます。^{[ 46 ]}

動きを追跡することで、薬がどれだけうまく分布しているか、あるいは物質がどのように代謝されているかを判断することができます。体全体で少数の細胞を追跡することは難しいため、科学者は細胞を染色していました。これらの染料は、発光するために特定の波長の光で励起される必要がありました。異なる色の染料は異なる周波数の光を吸収しますが、細胞と同じ数の光源が必要でした。この問題を解決する方法の一つが、発光タグです。これらのタグは、細胞膜を貫通するタンパク質に取り付けられた量子ドットです。 ^{[ 46 ]}ドットのサイズはランダムで、生体不活性材料で作ることができ、色がサイズに依存するというナノスケール特性を示します。その結果、量子ドットのグループを蛍光発光させるのに使用される光の周波数が、別のグループを白熱発光させるのに必要な周波数の偶数倍になるようにサイズが選択されます。そして、両方のグループを単一の光源で点灯させることができます。彼らはまた、ナノ粒子^{[ 47 ]}を体の患部に挿入する方法を発見し、それによって体のその部分が光り、腫瘍の成長や縮小、あるいは臓器の異常を示すことができるようになった^{[ 48 ] 。}

ナノテクノロジー・オン・ア・チップは、ラボ・オン・ア・チップ技術のもう1つの次元です。適切な抗体に結合した磁性ナノ粒子は、特定の分子、構造、または微生物を標識するために使用されます。特にシリカナノ粒子は、光物理的観点から不活性であり、シェル内に多数の色素を蓄積することができます。^{[ 49 ]}短いDNA断片で標識された金ナノ粒子は、サンプル中の遺伝子配列を検出するために使用できます。異なるサイズの量子ドットをポリマーマイクロビーズに埋め込むことにより、生物学的アッセイ用のマルチカラー光コーディングが実現されています。核酸分析用のナノポア技術は、ヌクレオチドの文字列を直接電子署名に変換します。^{[ 50 ]}

数千個のナノワイヤーを含むセンサーテストチップは、がん細胞が残したタンパク質やその他のバイオマーカーを検出できるため、患者の血液数滴からがんを早期に検出および診断することが可能になる。^{[ 51 ]}ナノテクノロジーは、手術でライトとカメラを使用して外科医がより小さな切開で手術を行えるようにする鉛筆サイズのデバイスである関節鏡の使用を促進するのに役立っている。切開が小さいほど治癒時間が短くなり、患者にとってより良い。また、関節鏡を髪の毛よりも小さくする方法を見つけるのにも役立っている。^{[ 52 ]}

ナノエレクトロニクスを用いた癌診断の研究は、薬局で実施できる検査につながる可能性がある。検査結果は非常に正確で、製品は安価になる見込みである。ごく少量の血液を採取し、約5分で体内のあらゆる部位の癌を検出でき、感度は従来の臨床検査の1000倍も優れている。これらのデバイスは、癌タンパク質を検出するためにナノワイヤーで構築されており、各ナノワイヤー検出器は異なる癌マーカーに感度を持つように調整されている。^{[ 36 ]}ナノワイヤー検出器の最大の利点は、検査デバイスのコストを増やすことなく、10～100種類の類似した疾患を検査できることである。^{[ 53 ]}ナノテクノロジーは、癌の検出、診断、治療のための腫瘍学の個別化にも役立っている。現在では、個々の腫瘍に合わせて調整することで、より良いパフォーマンスを実現できる。癌の影響を受けている体の特定の部分を標的にする方法が見つかっている。^{[ 54 ]}

半透膜を介した溶質のサイズに関連した拡散と液体の限外濾過の原理に基づいて機能する透析とは対照的に、ナノ粒子を用いた精製では特定の物質を標的にすることができる。^{[ 55 ]}さらに、通常は透析できないより大きな化合物も除去できる。^{[ 56 ]}

精製プロセスは、強磁性または超常磁性特性を持つ機能化された酸化鉄または炭素被覆金属ナノ粒子に基づいています。^{[ 57 ]}タンパク質^{[ 55 ]} 、抗生物質^{[ 58 ]}、または合成リガンド^{[ 59 ]}などの結合剤が粒子の表面に共有結合しています。これらの結合剤は、標的種と相互作用して凝集体を形成することができます。外部磁場勾配を適用すると、ナノ粒子に力が加わり、バルク流体から分離できるため、汚染物質が除去されます。^{[ 60 ] [ 61 ]}これにより敗血症の毒性を中和できますが、腎毒性および神経毒性のリスクがあります。^{[ 62 ]}

The small size (< 100 nm) and large surface area of functionalized nanomagnets offer advantages properties compared to hemoperfusion, which is a clinically used technique for the purification of blood and is based on surface adsorption. These advantages include high loading capacity, high selectivity towards the target compound, fast diffusion, low hydrodynamic resistance, and low dosage requirements.^[63]

Nanotechnology may be used as part of tissue engineering to help reproduce, repair, or reshape damaged tissue using suitable nanomaterial-based scaffolds and growth factors. If successful, tissue engineering may replace conventional treatments like organ transplants or artificial implants. Nanoparticles such as graphene, carbon nanotubes, molybdenum disulfide and tungsten disulfide are being used as reinforcing agents to fabricate mechanically strong biodegradable polymeric nanocomposites for bone tissue engineering applications. The addition of these nanoparticles to the polymer matrix at low concentrations (~0.2 weight %) significantly improves in the compressive and flexural mechanical properties of polymeric nanocomposites.^[64][65] These nanocomposites may potentially serve as novel, mechanically strong, lightweight bone implants.^[66]

For example, a flesh welder was demonstrated to fuse two pieces of chicken meat into a single piece using a suspension of gold-coated nanoshells activated by an infrared laser. This could be used to weld arteries during surgery.^[67] Another example is nanonephrology, the use of nanomedicine on the kidney.

The full potential and implications of nanotechnology uses within the tissue engineering are not yet fully understood, despite research spanning the past two decades.^[66]

今日、ウイルス性疾患に対するワクチンの大部分はナノテクノロジーを用いて製造されています。固体脂質ナノ粒子は、 SARS-CoV-2 （ COVID-19の原因ウイルス）に対する一部のワクチンの新しい送達システムです。^{[ 68 ]}近年、ナノサイズの補助剤は、標的ワクチン抗原に対する免疫応答を増強するために広く使用されています。アルミニウム、^{[ 69 ]}シリカ、粘土の無機ナノ粒子、およびポリマーと脂質に基づく有機ナノ粒子は、現代のワクチン製剤で一般的に使用されている補助剤です。^{[ 70 ]}キトサンなどの天然ポリマーのナノ粒子は、現代のワクチン製剤で一般的に使用されている補助剤です。^{[ 71 ]}セリアナノ粒子は、サイズ、結晶性、表面状態、化学量論などのパラメータを変更することで補助剤効果を調整できるため、ワクチン応答の増強と炎症の軽減の両方に非常に有望です。^{[ 72 ]}

さらに、ウイルス様ナノ粒子も研究されている。これらの構造により、ワクチンはウイルスRNAをカプセル化することなく自己集合することができ、非感染性で複製不可能となる。これらのウイルス様ナノ粒子は、ウイルスキャプシドタンパク質の自己集合層を使用することで、強力な免疫応答を誘発するように設計されている。^{[ 73 ] [ 68 ]}

ナノ医療の開発が病気の潜在的な治療法として発展し続けるにつれて、規制上の課題として、再現可能な製造プロセス、スケーラビリティ、適切な特性評価方法の利用可能性、安全性の問題、および疾患の異質性や患者の事前選択戦略に関する理解不足が評価されてきた。^{[ 74 ]}さまざまな利害関係者のグローバルな相互作用により、規制の調和が図られている。^{[ 75 ]}

FDAと欧州医薬品庁によって承認された治療用ナノ医薬品製品がいくつかあります。^{[ 74 ] [ 76 ]}市場承認のために、これらの治療法は生体適合性、免疫毒性、および前臨床評価について評価されます。^{[ 77 ]}