生体分子の多状態モデリング

生体分子のマルチステートモデリングとは、多数の可能な機能状態を採用できる生物学的分子または複合体の挙動を表現および計算するために使用される一連の技術を指します。

生物学的シグナル伝達システムは、多くの場合、相互に互換性のある機能的に重要な複数の変更を受けることができる生物学的高分子の複合体に依存しています。したがって、それらは機能的に非常に多くの異なる状態で存在することができます。このような多状態システムのモデリングには、2 つの問題があります。多状態システムをどのように記述および指定するかという問題 (「指定問題」) と、コンピュータを使用してシステムの進行を時間とともにシミュレートする方法 (「計算問題」) です。指定問題に対処するために、モデラーは近年、すべての可能な状態の明示的な指定から離れ、κ 計算、^[1] BioNetGen、^[2]^{[3] [}^4]^[5] Allosteric Network Compiler ^{[6]など、暗黙的なモデル指定を可能にする}ルールベースのモデリングに移行しています。^[7]^[8]計算問題に取り組むために、彼らは粒子ベースの方法に目を向けました。これは、多くの場合、常微分方程式、偏微分方程式、またはGillespie確率シミュレーションアルゴリズムに基づく集団ベースの方法よりも計算効率が高いことが証明されています。^[9]^[10]現在のコンピューティングテクノロジを考えると、粒子ベースの方法が唯一の選択肢となる場合があります。粒子ベースのシミュレーターはさらに2つのカテゴリに分類されます。StochSim ^[11] DYNSTOC ^[12] RuleMonkey ^[9]^[13] NFSim ^[14]^などの非空間シミュレーターと、Meredys ^[16] SRSim ^[17]^{[18] MCell}^[19]^[20]^[21]などの空間シミュレーターです。このように、モデラーはさまざまなツールから選択することができ、最適な選択は特定の問題によって異なります。より高速で強力な方法の開発が進行中であり、将来的にはこれまで以上に複雑なシグナリングプロセスをシミュレートできるようになることが期待されます。

導入

シグナル伝達における多状態生体分子

生きた細胞では、シグナルは複雑な計算装置として機能するタンパク質のネットワークによって処理されます。^{[22]これらのネットワークは}、翻訳後修飾、リガンド結合、構造変化、または新しい複合体の形成を含む複数のメカニズムを通じて達成される機能的に異なる様々な状態で存在できる単一のタンパク質の能力に依存しています。^[22]^[23]^[24]^[25]同様に、核酸は、タンパク質結合、他の核酸との結合、構造変化、DNAメチル化など、さまざまな変換を受けることができます。

さらに、複数のタイプの修飾が共存し、特定の時点で生物学的高分子に複合的な影響を及ぼすこともあります。したがって、生体分子または生体分子の複合体は、機能的に異なる状態を非常に多くとることがよくあります。状態の数は、可能な修飾の数に応じて指数関数的に増加します。この現象は「組み合わせ爆発」として知られています。^{[25]これは、このような生体分子をモデル化またはシミュレートする}計算生物学者にとって懸念事項です。なぜなら、このような多数の状態をどのように表現およびシミュレートできるかという疑問が生じるからです。

組み合わせ爆発の例

生物学的シグナル伝達ネットワークには、さまざまな可逆的な相互作用、翻訳後修飾、構造変化が組み込まれています。さらに、タンパク質が複数の（同一または非同一の）サブユニットで構成され、複数のタンパク質や核酸種が集まって大きな複合体を形成することもよくあります。したがって、これらの特徴のいくつかを備えた分子種は、多数の可能な状態で存在することができます。

例えば、酵母の足場タンパク質 Ste5 は、25666 個の固有のタンパク質複合体の一部であると推定されています。^[23]大腸菌では、 4 種類の走化性受容体が 3 つずつのグループで相互作用し、各受容体は少なくとも 2 つの可能な立体配座で存在でき、最大 8 つのメチル化部位を持つため、^[24]数十億の潜在的な状態が生じます。タンパク質キナーゼ CaMKIIは、12 個の触媒サブユニットの12量体であり、^[26] 2 つの六量体リングに配置されています。^[27] 各サブユニットは少なくとも 2 つの異なる立体配座で存在でき、各サブユニットにはさまざまなリン酸化部位とリガンド結合部位があります。最近のモデル^[28]では、立体配座状態、2 つのリン酸化部位、およびカルシウム/カルモジュリンの結合の 2 つのモードが組み込まれており、六量体リングあたり合計で約 10 億の状態が可能です。Danosら^{[29]が発表した}EGF受容体とMAPキナーゼカスケードの結合モデルは、異なる分子種を考慮しているが、著者らはモデルをさらに拡張できるいくつかの点を指摘している。ErbB受容体シグナル伝達のより最近のモデルでは、1 グーゴル（）個以上の異なる分子種を考慮している。^[30]組み合わせ爆発の問題は合成生物学にも関連しており、比較的単純な合成真核生物遺伝子回路の最近のモデルでは、187の種と1165の反応が特徴となっている。^[31] $\sim 10^{23}$ $10^{100}$

もちろん、多状態分子または複合体の可能な状態すべてが必ずしも存在するわけではありません。実際、可能な状態の数がコンパートメント内の分子の数よりはるかに多いシステム (例: 細胞) では、すべての状態が存在できません。場合によっては、たとえば、いくつかの特徴の組み合わせが互換性がない場合、経験的情報を使用して特定の状態を除外できます。ただし、そのような情報がない場合、すべての可能な状態を事前に考慮する必要があります。そのような場合、計算モデルを使用して、さまざまな状態がどの程度存在するかを明らかにすることができます。

これほど多数の分子種が存在する（または存在する可能性がある）のは、組み合わせ現象です。これは、比較的小さな特徴や修飾（翻訳後修飾や複合体形成など）の組み合わせによって分子または複合体全体の状態が決まることから生じます。これは、コーヒーショップで選択肢がほんの少しあるだけで（小、中、大、ミルクあり、カフェイン抜き、エスプレッソ追加）すぐに多数の飲み物（この場合は 24 種類。2 値選択肢が増えるごとにその数は 2 倍になる）が選べるようになるのと同じです。可能な組み合わせの総数を把握することは困難ですが、（はるかに少ない）特徴や修飾のセットと、それぞれが生体分子の機能に与える影響を理解することは、通常、概念的に難しくはありません。分子が特定の反応を起こす速度は、通常、主に単一の特徴または特徴の小さなサブセットに依存します。反応速度を決定するのは、それらの特徴の有無です。反応速度は、この反応に影響しない特徴のみが異なる 2 つの分子では同じです。したがって、パラメータの数は反応の数よりはるかに少なくなります。(コーヒーショップの例では、飲み物のサイズやミルクの有無に関係なく、エスプレッソを 1 杯追加すると 40 セントかかります)。このような「ローカルルール」は、通常、実験室での実験で発見されます。したがって、マルチステートモデルは、モジュール機能とローカルルールの組み合わせという観点から概念化できます。つまり、膨大な数の分子種と反応を説明できるモデルであっても、必ずしも概念的に複雑であるとは限りません。

仕様と計算

多状態タンパク質を含むシグナル伝達システムの組み合わせの複雑さは、2 種類の問題を提起します。最初の問題は、そのようなシステムをどのように指定するかに関するものです。つまり、モデラーがすべての複合体、それらの複合体が受けるすべての変化、およびそれらの変化を支配するすべてのパラメーターと条件を堅牢かつ効率的な方法で指定する方法です。この問題は「指定問題」と呼ばれます。2 番目の問題は計算に関するものです。これは、多数の状態とさらに多数の状態間の遷移の可能性を前提として、組み合わせの複雑なモデルが指定された後に計算的に扱いやすいかどうか、電子的に保存できるかどうか、および妥当な計算時間で評価できるかどうかという疑問を提起します。この問題は「計算問題」と呼ばれます。多状態モデリングの組み合わせの複雑さに対処するために提案されたアプローチの中には、主に指定問題に対処するものもあれば、効果的な計算方法を見つけることに焦点を当てたものもあります。一部のツールは、指定と計算の両方に対処します。以下のセクションでは、指定問題に対するルールベースのアプローチと、計算問題を解決するための粒子ベースのアプローチについて説明します。多状態モデリングのための幅広い計算ツールが存在する。^[32]

仕様の問題

明示的な仕様

たとえば、生物学的モデルでタンパク質を指定する最も単純な方法は、それぞれの状態を明示的に指定し、状態から状態への遷移を可能にするシミュレーションフレームワークで、それぞれの状態を分子種として使用することです。たとえば、タンパク質がリガンドに結合しているかどうか、2 つのコンフォメーション状態 (たとえば、開いた状態または閉じた状態) で存在できるかどうか、2 つの可能な細胞内領域 (たとえば、細胞質または膜結合)に配置されているかどうかなど、結果的に考えられる 8 つの状態を次のように明示的に列挙できます。

結合した、開いた、細胞質
結合した、開いた、膜
結合した、閉じた、細胞質
結合した、閉じた、膜
結合していない、開いた、細胞質
結合していない、開いた、膜
非結合、閉鎖、細胞質
結合していない、閉じた、膜状の

可能なすべての状態を列挙することは、時間がかかり、エラーが発生しやすいプロセスです。複数の状態をとることができる高分子複合体の場合、各状態を列挙することはすぐに面倒になり、不可能になります。さらに、調査中の複合体のモデルに 1 つの変更または機能を追加すると、可能な状態の数が 2 倍になり (変更がバイナリの場合)、指定する必要のある遷移の数も 2 倍以上になります。

ルールベースのモデル仕様

すべての可能な分子種（すべての可能な状態を含む）、これらの種が受ける可能性のあるすべての反応または遷移、およびこれらの反応を制御するすべてのパラメータをリストする明示的な記述は、生物システムの複雑さが増すにつれてすぐに扱いにくくなることは明らかです。したがって、モデラーは、生物シグナル伝達システムを指定するための明示的ではなく暗黙的な方法を探してきました。暗黙的な記述とは、多くの種類の分子種に適用される反応とパラメータを 1 つの反応テンプレートにグループ化するものです。また、反応パラメータ、つまり反応が発生する可能性または速度、または反応が発生するかどうかを制御する一連の条件を追加することもあります。特定の反応に重要な分子または複合体の特性（反応に影響を与えるか、反応の影響を受けるかのいずれか）のみが明示的に記載され、その他のすべての特性は反応の仕様では無視されます。

例えば、タンパク質からのリガンド解離の速度は、タンパク質の立体構造状態に依存するかもしれないが、細胞内局在には依存しない。したがって、暗黙の記述では、2つの解離プロセス（立体構造状態に応じて異なる速度を持つ）がリストされるが、細胞内局在を参照する属性は無視される。なぜなら、それらはリガンド解離の速度に影響を与えず、また、リガンド解離の速度によっても影響を受けないからである。この仕様ルールは、「気にしないなら書かない」と要約されている。^[29]

この種の仕様は、反応ではなく、反応のセットを含むより一般的な「反応ルール」で記述されるため、「ルールベース」と呼ばれることがよくあります。^[4]モジュールルールによるシステムの記述は、機能または属性のサブセットのみが特定の反応ルールに関連するという仮定に依存しています。この仮定が成り立つ場合、一連の反応を 1 つの反応ルールに粗粒化できます。この粗粒化により、基礎となる反応の重要な特性が保持されます。たとえば、反応が化学反応速度論に基づいている場合、そこから派生したルールも化学反応速度論に基づいています。

ルールベースの仕様記述方法は数多く存在する。一般に、モデルの仕様記述はシミュレーションの実行とは別の作業である。そのため、既存のルールベースのモデル仕様記述システムの中には^[4] 、モデルの仕様記述のみに焦点を絞り、指定されたモデルを専用のシミュレーションエンジンにエクスポートできるものもある。しかし、仕様記述問題に対する多くの解決策には、指定されたモデルを解釈する方法も含まれている^[3] 。これは、モデルをシミュレートする方法、またはモデルを他のプログラムでのシミュレーションに使用できる形式に変換する方法を提供することで行われる。

初期のルールベースの仕様記述法はκ計算^{[1]である。これはプロセス}代数であり、高分子を内部状態と結合部位で符号化し、それらの相互作用のルールを指定するために使用できる。^[29] κ計算は、多状態モデルを符号化するための言語を提供することにのみ関係しており、モデル自体の解釈には関係していない。Kappaと互換性のあるシミュレータはKaSimである。^[33]

BioNetGen は、仕様記述とシミュレーション機能の両方を提供するソフトウェアスイートです。^[2]^[3]^[4]^[5]ルールベースのモデルは、指定された構文である BioNetGen 言語 (BNGL) を使用して記述できます。 ^[4] 基本的な概念は、生化学システムをグラフとして表現することです。グラフでは、分子がノード (またはノードのコレクション) として、化学結合がエッジとして表現されます。したがって、反応ルールはグラフ書き換えルールに対応します。^[3] BNGL は、これらのグラフと関連するルールを構造化文字列として指定するための構文を提供します。^[4] BioNetGen は、これらのルールを使用して、各生化学反応を記述する常微分方程式 (ODE) を生成できます。あるいは、SBMLですべての可能な種と反応のリストを生成し、^[34]^[35]SBML を読み取ることができるシミュレーションソフトウェアパッケージにエクスポートできます。また、BioNetGen独自のODEベースのシミュレーションソフトウェアと、確率シミュレーション中にオンザフライで反応を生成する機能を利用することもできます。^{[5]さらに、BNGLで指定されたモデルは、DYNSTOC、}^[12] RuleMonkey、^[13] NFSimなどの他のシミュレーションソフトウェアで読み込むことができます。 ^[14]

一連のルールから完全な反応ネットワークを生成する別のツールは、アロステリックネットワークコンパイラ（ANC）です。^[6]概念的には、ANCは分子をモノ・ワイマン・チェンジュ（MWC）タイプの調節機構を備えたアロステリックデバイスと見なし、^{[36]その相互作用は内部状態だけでなく外部の変更によっても制御されます。ANCの非常に便利な機能は、依存パラメータを自動的に計算し、それによって}熱力学的正確性を課すことです。^[37]

κ計算の拡張はReact(C)によって提供されています。^[38]React Cの著者らは、それが確率的π計算を表現できることを示しました。^{[39]彼らはまた、}React(C)で指定されたモデルに対して、Gillespie確率アルゴリズム^[40]に基づく確率的シミュレーションアルゴリズムを提供しています。^[38]

ML-Rules ^[41]は React(C) に似ていますが、ネスト機能が追加されています。モデルのコンポーネント種は、そのすべての属性とともに、より高次のコンポーネント種の一部になることができます。これにより、ML-Rules は、たとえば一連の生化学プロセスと細胞全体または細胞群のマクロ的な動作との間のギャップを埋めることができるマルチレベルモデルをキャプチャできます。たとえば、分裂酵母の細胞分裂の概念実証モデルには、サイクリン/ cdc2の結合と活性化、フェロモンの分泌と拡散、細胞分裂と細胞の移動が含まれています。 ^[41] ML-Rules で指定されたモデルは、James II シミュレーションフレームワークを使用してシミュレートできます。^[42]マルチレベルの生物学的システムを表す同様のネストされた言語は、Oury と Plotkin によって提案されています。^[43]分子有限オートマトン（MFA）フレームワークに基づく仕様形式は、常微分方程式のシステムを生成およびシミュレートしたり、運動論的モンテカルロアルゴリズムを使用して確率論的シミュレーションを行うために使用することができます。^[8]

いくつかのルールベースの仕様システムとそれに関連するネットワーク生成およびシミュレーションツールは、生物学的コンパートメント内の相互作用の現実的なシミュレーションを可能にするために、空間的異質性に対応するように設計されています。たとえば、Simmuneプロジェクト^[44]^[45]には空間コンポーネントが含まれています。ユーザーは、任意の形状の膜またはコンパートメント内の多状態生体分子と相互作用を指定できます。次に、反応ボリュームはインターフェイスボクセルに分割され、これらのサブボリュームごとに個別の反応ネットワークが生成されます。

確率的シミュレータコンパイラ（SSC）^[46]は、任意の複雑な形状の領域で相互作用する生体分子のルールベースのモジュール仕様を可能にします。ここでも、システムはグラフを使用して表現され、化学的相互作用または拡散イベントはグラフ書き換えルールとして形式化されます。^[46]次に、コンパイラは確率的反応拡散アルゴリズムを起動する前に、反応ネットワーク全体を生成します。

^{PySB [47]}では異なるアプローチが採用されており、モデルの仕様はプログラミング言語Pythonに埋め込まれています。モデル（またはモデルの一部）はPythonプログラムとして表現されます。これにより、ユーザーは触媒や重合などの高次生化学プロセスをマクロとして保存し、必要に応じて再利用することができます。モデルはPythonライブラリを使用してシミュレートおよび分析できますが、PySBモデルはBNGL、 ^[4] kappa、^[1]およびSBML ^[34]にエクスポートすることもできます。

多状態および多成分種を含むモデルは、マルチパッケージを使用してシステム生物学マークアップ言語（SBML）^[34]のレベル3で指定することもできます。ドラフト仕様が利用可能です。^[48]

したがって、特定の反応にとって重要な状態と特徴のみを考慮することにより、ルールベースのモデル仕様では、同様の反応を起こす可能性のあるすべての分子状態を明示的に列挙する必要がなくなり、効率的な仕様が可能になります。

計算問題

生物モデルでシミュレーションを実行する場合、シミュレーションソフトウェアは、指定された一連の初期条件から始めて、通常は指定された終了時刻まで一連の時間ステップを反復しながら、一連のルールを評価します。シミュレーションアルゴリズムを分類する 1 つの方法は、ルールが適用される分析レベルを調べることです。ルールは、集団ベース、単一粒子ベース、またはハイブリッドのいずれかになります。

人口ベースのルール評価

集団ベースのルール評価では、ルールは集団に適用されます。同じ状態にある同じ種のすべての分子が一緒にプールされます。特定のルールを適用すると、プールの 1 つのサイズが縮小または拡大されますが、他のプールが犠牲になる場合もあります。

計算生物学におけるシミュレーション手法の最もよく知られているクラスのいくつかは、常微分方程式と偏微分方程式の数値積分や Gillespie 確率シミュレーションアルゴリズムに基づくものなど、集団ベースのファミリーに属します。

微分方程式は、分子濃度の経時的変化を決定論的に記述します。微分方程式に基づくシミュレーションでは、通常、それらの方程式を解析的に解こうとはせず、適切な数値ソルバーを使用します。

確率的ギレスピーアルゴリズムは、確率的マスター方程式に従って、反応速度と分子数から計算されるランダム反応イベントの進行を通じて分子プールの構成を変更します。^[40]

ポピュレーションベースのアプローチでは、モデル化されるシステムは、任意の時点で特定の状態にあると考えることができます。この場合、状態は、ポピュレーションされた分子プールの性質とサイズに応じて定義されます。これは、すべての可能な状態の空間が非常に大きくなる可能性があることを意味します。常微分方程式と偏微分方程式の数値積分または Gillespie 確率アルゴリズムを実装する一部のシミュレーション方法では、すべての可能な分子プールとそれらが受ける反応は、たとえ空であっても、シミュレーションの開始時に定義されます。このような「最初に生成する」方法^[4]は、分子状態の数が増えるとスケーリングが悪くなります。^{[49]たとえば、サブユニットあたり 6 つの状態と 10 個のサブユニットを持つ CaMKII の単純なモデルであっても、2.54 GHz Intel}Xeonプロセッサで反応ネットワーク全体を生成するには 290 年かかると最近推定されました。^[50]さらに、生成優先法におけるモデル生成ステップは、例えばモデルにアクチンフィラメントのような任意の大きさのタンパク質複合体の組み立てが含まれる場合など、必ずしも終了するわけではない。このような場合には、終了条件をユーザーが指定する必要がある。^[3]^[5]

たとえ大規模な反応系をうまく生成できたとしても、集団ベースのルール評価を用いたシミュレーションは計算上の限界に達する可能性がある。最近の研究では、強力なコンピュータでも、常微分方程式を用いて8つ以上のリン酸化部位（リン酸化状態）を持つタンパク質をシミュレートすることはできないことが示された。^[14] $2^{8}=256$

状態空間のサイズを縮小する方法が提案されています。1 つは、各時点で現在の状態に隣接する状態 (つまり、次の反復で到達できる状態) のみを考慮する方法です。これにより、最初にすべての可能な状態を列挙する必要がなくなります。代わりに、各反復で「オンザフライ」^[4]で反応が生成されます。これらの方法は、確率的アルゴリズムと決定論的アルゴリズムの両方で使用できます。これらの方法は、以下で説明する「ネットワークフリー」の方法とは対照的に、(縮小されているとはいえ) 反応ネットワークの定義に依存しています。

「オンザフライ」ネットワーク生成でも、集団ベースのルール評価用に生成されたネットワークは非常に大きくなり、計算処理が困難になるか、不可能になる可能性があります。代替アプローチとして、粒子ベースのルール評価が提供されています。

パーティクルベースのルール評価

パーティクルベース（「エージェントベース」と呼ばれることもある）シミュレーションでは、タンパク質、核酸、高分子複合体、または小分子が個別のソフトウェアオブジェクトとして表現され、シミュレーション全体を通してその進行状況が追跡されます。^[51]パーティクルベースのルール評価では、集団ではなく個々の粒子を追跡するため、粒子の総数が多く、粒子の種類（またはプール）の数が少ないシステムをモデル化する場合には、計算コストが高くなります。^[51]ただし、組み合わせの複雑さの場合、個々の粒子をモデル化すると、シミュレーションの任意の時点で、既存の分子、その状態、およびそれらが受ける可能性のある反応のみを考慮する必要があるため、利点があります。パーティクルベースのルール評価では、シミュレーションの開始時またはシミュレーションの他の時点で、完全または部分的な反応ネットワークを生成する必要がないため、「ネットワークフリー」と呼ばれます。

この方法は、シミュレーション段階でのモデルの複雑さを軽減し、時間と計算能力を節約します。 ^[9]^[10]シミュレーションは各粒子を追跡し、各シミュレーションステップで、粒子はそれに適用される反応（またはルール）のみを「認識」します。これは粒子の状態に依存し、実装によっては、ホロ酵素または複合体内の隣接する粒子の状態に依存します。シミュレーションが進むにつれて、粒子の状態は発動されるルールに従って更新されます。^[10]

粒子ベースのシミュレーションパッケージの中には、反応物、パラメータ、ルールの指定にアドホックな形式を使用するものもあります。また、BNGLなどのルールベースの仕様フォーマットでファイルを読み込むことができるものもあります。^[4]

非空間粒子ベースの方法

StochSim ^[11]は粒子ベースの確率シミュレータであり、主に化学反応やその他の分子遷移をモデル化するために使用されます。StochSimで使用されるアルゴリズムは、エンティティプールではなく個々のエンティティに対して動作する点で、より広く知られているGillespie確率アルゴリズム^[40]とは異なり、集団ベースではなく粒子ベースになっています。

StochSim では、各分子種に特定の変更を表すバイナリ状態フラグを多数装備できます。反応は、特定の値に設定された状態フラグのセットに依存するようにできます。さらに、反応の結果には、状態フラグが変更されることが含まれます。さらに、エンティティは幾何学的配列に配置することができ(たとえば、複数のサブユニットで構成されるホロ酵素の場合)、反応は「隣接エンティティに敏感」になることができます。つまり、特定のエンティティの反応の確率は、隣接するエンティティの状態フラグの値によって影響を受けます。これらの特性により、StochSim は、ホロ酵素または指定されたサイズの複合体に配置されたマルチ状態分子のモデリングに最適です。実際、StochSim は、細菌走化性受容体のクラスター、^[52]および CaMKII ホロ酵素のクラスターのモデリングに使用されています。^[28]

StochSimの拡張機能には、粒子ベースのシミュレータDYNSTOCが含まれています。これは、StochSimのようなアルゴリズムを使用して、BioNetGen言語（BNGL）で指定されたモデルをシミュレートし、^[4]高分子複合体内の分子の取り扱いを改善します。^[12]

BNGL入力ファイルを読み込むことができるもう一つの粒子ベースの確率シミュレータはRuleMonkeyです。^[13]そのシミュレーションアルゴリズム^[9]は、シミュレーション時間ステップが可変であるという点で、StochSimとDYNSTOCの両方の基礎となるアルゴリズムとは異なります。

ネットワークフリー確率シミュレータ（NFSim）は、反応速度を任意の数学的または条件式として定義できるようにすることで、モデルの選択的な粗粒化を容易にする点で、上記のものと異なります。 ^[14] RuleMonkeyとNFsimは、異なるが関連するシミュレーションアルゴリズムを実装しています。両方のツールの詳細なレビューと比較は、YangとHlavacekによって提供されています。^[53]

生物系では、一部の成分が複雑な多状態分子であるのに対し、他の成分は状態がほとんどないか、あるいは 1 つしかなく、多数存在するという状況は容易に想像できます。このようなシステムをモデル化するために、ハイブリッドアプローチが提案されています。ハイブリッド粒子/集団 (HPP) フレームワークでは、ユーザーはルールベースのモデルを指定できますが、その後のシミュレーションで一部の種を (粒子ではなく) 集団として扱うように指定できます。^[10]この方法は、比較的分子数が少ない多状態システムに対する粒子ベースモデリングの計算上の利点と、分子数が多く状態数が少ないシステムに対する集団ベースモデリングの計算上の利点を組み合わせたものです。HPP モデルの仕様は BioNetGen によってサポートされており、^[4] NFSim でシミュレーションを実行できます。^[14]

空間粒子ベースの方法

空間粒子ベースの方法は、空間を明示的に表現する点で上記の方法とは異なります。

細胞区画の表現を可能にする粒子ベースのシミュレーターの一例はSRSimである。^[17]^[18] SRSimはLAMMPS分子動力学シミュレーター^[55]に統合されており、ユーザーはBNGLでモデルを指定することができる。^[4] SRSimを使用すると、シミュレーション内の粒子の形状と相互作用部位をユーザーが指定できる。そのため、最近の内部キネトコアのモデルで証明されているように、複雑な生体分子複合体の組み立てと構造をシミュレートするのに特に適している。^[56]

MCell ^[19]^[20]^[21]は、ユーザーが定義した任意の複雑な幾何学的環境内で個々の分子をトレースすることを可能にする。これにより、ニューロンのような複雑な幾何学的形状を持つ細胞を含む、生きた細胞の現実的な再構成における生体分子のシミュレーションが可能になる。反応室は樹状突起棘の再構成である。^[54]

MCell は、MCell 自体の内部でアドホック形式を使用して、マルチステートモデルを指定します。MCell では、任意の分子種に「スロット」を割り当てることができます。各スロットは特定の修飾を表し、任意の数のスロットを分子に割り当てることができます。各スロットは、特定の状態によって占有される可能性があります。状態は必ずしも 2 値ではありません。たとえば、特定のリガンドと対象のタンパク質の結合を表すスロットは、「未結合」、「部分結合」、「完全結合」の状態を取ることができます。

MCell のスロットと状態の構文は、多量体タンパク質または高分子複合体のモデル化にも使用できます。このように使用すると、スロットは複合体のサブユニットまたは分子コンポーネントのプレースホルダーとなり、スロットの状態は、特定のタンパク質コンポーネントが複合体に存在するか存在しないかを示します。これについて考える方法は、MCell 高分子が複数の次元を持つことができるということです。つまり、「状態次元」と 1 つ以上の「空間次元」です。「状態次元」は、多状態タンパク質を構成する複数の可能な状態を記述するために使用され、空間次元は、高分子複合体の隣接するサブユニットまたはメンバー間の位相関係を記述します。Meredys と比較した、タンパク質複合体を表すこの方法の 1 つの欠点は、MCell では複合体の拡散、したがって多状態分子の拡散が考慮されないことです。これは、場合によっては、複合体と相互作用するリガンドの拡散定数を調整したり、チェックポイント機能を使用したり、異なるレベルでシミュレーションを組み合わせたりすることで回避できます。

生物学における多状態モデルの例

多状態分子を含み、ここで説明したツールのいくつかを使用する生物システムのモデルの選択 (決して網羅的ではありません) を以下の表に示します。

参照

参考文献

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