モノクロタリン

モノクロタリン
	; モノクロタリンの化学構造
名前
	IUPAC名 (1 R ,4 R ,5 R ,6 R ,16 R )-5,6-ジヒドロキシ-4,5,6-トリメチル-2,8-ジオキサ-13-アザトリシクロ[8.5.1.013,16]ヘキサデカ-10-エン-3,7-ジオン
	その他の名前クロタリン; (-)-モノクロタリン; レトロネシン環状2,3-ジヒドロキシ-2,3,4-トリメチルグルタル酸;
識別子
CAS番号	315-22-0;
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
チェビ	チェビ:6980;
チェムBL	番号:;
ケムスパイダー	9044;
ECHA 情報カード	100.156.772
EC番号	628-506-2;
ケッグ	C10350;
パブケム CID	9415;
ユニ	73077K8HYV;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID9020902;
	InChI InChI=1S/C16H23NO6/c1-9-13(18)23-11-5-7-17-6-4-10(12(11)17)8-22-14(19)1 6(3,21)15(9,2)20/h4,9,11-12,20-21H,5-8H2,1-3H3/t9-,11+,12+,15+,16-/分0 /s1 キー: QVCMHGGNRFRMAD-XFGHUUIASA-N;
	笑顔 C[C@H]1C(=O)O[C@@H]2CCN3[C@@H]2C(=CC3)COC(=O)[C@]([C@]1(C)O)(C)O;
プロパティ
化学式	Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ６
モル質量	325.361 グラムモル−1
外観	結晶固体
融点	204 °C (399 °F; 477 K)
水への溶解度	わずかに溶ける
危険
	GHSラベル:
ピクトグラム
危険有害性情報	H301、H351
注意事項	P203、P264、P270、P280、P301+P316、P318、P321、P330、P405、P501
	致死量または濃度（LD、LC）：
LD 50 (平均投与量)	66 mg/kg（ラット、経口）/ 259 mg/kg（マウス）静脈内）
	特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。インフォボックス参照

モノクロタリン( MCT ) は、クロタラリア属の植物に含まれるピロリジジンアルカロイドです。これらの種はアミノ酸から MCT を合成し、さまざまな生物の肝臓、肺、腎臓に損傷を与える可能性があります。MCT が BMPR2 受容体に結合すると、細胞内に最初のストレス因子が放出され、MAPK リン酸化レベルの上昇が誘導され、ホモサピエンスでは癌を引き起こす可能性があります。ラットでは、MCT は酸化され、その後グルタチオン抱合および加水分解されて解毒されます。

起源

MCTは、クロタラリア属の特定の種の種子、例えばクロタラリア・スペクタビリスやクロタラリア・ムクロナタに含まれています。^[1] MCTは殺虫作用を持つ化学物質であり、捕食動物を撃退するための防御機構として機能します。しかし、哺乳類や鳥類の中毒を引き起こすこともあります。^[2]

蝶のウテセイサ・オルナトリックスも、MCTを防御手段として利用することで恩恵を受けています。この蝶の幼虫は、体内にMCTが蓄積されるクロタラリア属の種子をほぼ独占的に食べます。こうして、幼虫は生涯にわたって（蝶として蛹化した後も）クモなどの捕食者から守られます。^[3]

毒性

MCTは急性毒性物質です。MCTの毒性は用量依存的で、臓器と遺伝物質の両方に害を及ぼす可能性があります（遺伝毒性）。標的となる臓器は、肝臓（肝毒性）、腎臓（腎毒性）、肺（肺毒性）です。欧州化学物質庁（ECHA）によると、 MCTは経口摂取でカテゴリー3の毒性、発がん性でカテゴリー2の毒性に分類されます。^[4]

研究では、MCTの摂取は中心小葉壊死、肺線維症、血中尿素窒素の増加を引き起こすと結論付けられています。これらの結論は、これらの影響が人間ではなくラットで発生したため、研究中に使用されたモデルに基づいています。研究では、マウスはラットよりもMCTに対して耐性があり、実験を生き延びたマウスの方がラットよりも多かったことも結論付けられました。^[5]^[6]^[7]

モノクロタリンの生合成

MCT の生合成には、 L -イソロイシンから誘導されるモノクロタル酸 (MCA)とプトレッシンから誘導されるレトロネシンの縮合が含まれます。

MCAはL-イソロイシンと起源不明のプロピオン酸の合成基から形成される。 ^[8]

レトロネシンは、プトレシンとスペルミジン中間体を介した多段階経路を経てL -アルギニンから合成されます。

プトレッシンは、脱炭酸S-アデノシルメチオニンアミンからプロピルアミノ基を付加することでスペルミジンに変換される（4：スペルミジン合成酵素）。スペルミジンとプトレッシンの別の分子が反応して、 1,3-ジアミノプロパンを失った対称型ホモスペルミジンを形成する（5：ホモスペルミジン合成酵素）。

4,4'-イミノジブタナールへの酸化（おそらく6:銅依存性ジアミン酸化酵素によって触媒される）の結果、ピロリジジン-1-カルボアルデヒドが環化し、これが1-ヒドロキシメチルピロリジジンに還元される（おそらく7:アルコール脱水素酵素によって触媒される）。最終生成物のレトロネシンを形成するために、1-ヒドロキシメチルピロリジジンは未知の酵素によってそれぞれ不飽和化および水酸化される。 ^[9]

MCA とレトロネシンはその後、未知のメカニズムによって凝縮され、MCT を形成します。

モノクロタリンの生体内変換

MCT はラットの肝臓で、さまざまな生体内変換反応を経て解毒されます。これらの反応は次のように進行します。

ラットでは、MCT はまず生体内変換酵素シトクロム P450 (CYP) によって酸化され、デヒドロ MCT が形成されます。このフェーズ 1 の反応では、単一の炭素-炭素結合から二重の炭素-炭素結合が導入されます。

フェーズ 1 の反応後、酸化中間体は加水分解されてモノクロタール酸とジヒドロピロリジンが形成されるか、グルタチオンとの基転移により MCA とグルタチオン結合ジヒドロピロリジン (GS 結合) が形成されます。これらの代謝物は MCT よりも親水性が高いため、腎臓から排泄されやすく、MCT から肝臓への曝露が少なくなります。フェーズ 2 の反応は、ラットにおける MCT の生体内変換中の解毒反応として分類されます。

フェーズ2の反応中、デヒドロMCTは求核性生物学的高分子（NuS）と反応する可能性があり、これは毒性中間体です。このような分子の添加は細胞毒性を引き起こす可能性があります。デヒドロMCTは加水分解後にさらに毒性を受ける可能性があり、ジヒドロピロリジンはさらに7-ジヒドロ-1-ヒドロキシメチル-5H-ピロリジン（DHP）に酸化される可能性があります。この中間体はDNAに結合し、遺伝毒性を引き起こす可能性があります。^[10]

生体内変換経路は研究対象の生物によって異なる場合があることに注意する。^[11]

作用機序

MCT は肺動脈内皮細胞のカルシウム感知受容体(CaSR) に凝集してこれを活性化し、内皮損傷を引き起こし、最終的に肺高血圧症を誘発します。MCT は CaSR (カルシウム感知受容体) の細胞外ドメインに結合します。それによって、CaSR の集合が促進され、カルシウムシグナル伝達の動員を引き起こし、肺動脈内皮細胞を損傷します。さらに、MCT は膜貫通受容体である骨形成タンパク質受容体 II 型(BMPR2) に結合することでこの効果を強化します。BMPR2 阻害が起こり、次にリン酸化を介して BMPR1 受容体の活性化の阻害が誘発されます。このプロセスを阻害すると、細胞分化プロセスと骨化が妨げられます。これらの受容体への干渉は肺動脈性高血圧症を誘発します。

MAPK は、BMPR2 が活性化されると活性化される、ミトゲン活性化プロテインキナーゼです。プロテインキナーゼは、強化された細胞内シグナルのカスケードを介して p38 をリン酸化します。また、細胞周期の調節役を担う p21 も活性化します。しかし、MCT 投与は、BMPR2 の遮断を介してこのプロセスを阻害します。TNF -αなどのサイトカインが放出され、炎症メカニズムの活性化を引き起こし、特に好中球を誘引します。さらに、誘導性一酸化窒素合成酵素(iNOS) は、MCT 誘発性細胞ストレスによってアップレギュレーションされますが、内皮 NOS (eNOS) はダウンレギュレーションされます。サイトカイン TGF-β (炎症反応中にマクロファージによって TNF-α との正のフィードバックループで走化性を介しても放出される) は、iNOS 増加の結果としてアップレギュレーションされる形質転換成長因子であり、肺動脈の増殖に寄与します。 iNOSレベルの上昇はカスパーゼ3活性を刺激し、アポトーシスレベルを上昇させる。^[12]

参照

酸化ストレス

参考文献

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[1] Gomez-Arroyo, Jose G.; Farkas, Laszlo; Alhussaini, Aysar A.; Farkas, Daniela; Kraskauskas, Donatas; Voelkel, Norbert F.; Bogaard, Harm J. (2012-02-15). 「肺高血圧症のモノクロタリンモデルの展望」. American Journal of Physiology. Lung Cellular and Molecular Physiology . 302 (4): L363 – L369 . doi :10.1152/ajplung.00212.2011. ISSN 1040-0605. PMID 21964406. S2CID 14342793.

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[3] エベリスト、SL (1974)。オーストラリアの有毒植物（第1版）。シドニー：アンガス＆ロバートソン。ISBN 978-0-207-12773-1。

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[9] ^ Schramm , Sebastian ; Köhler, Nikolai; Rozhon, Wilfried (2019-01-30 ) .「ピロリジジンアルカロイド：生合成、生物活性、作物植物での発生」。分子。24 ( 3): 498。doi ：10.3390/ molecules24030498。ISSN 1420-3049。PMC 6385001。PMID 30704105 。

[10] ^ Pitanga, Bruno; Nascimento, Ravena; Silva , Victor Diogenes; Costa, Silvia (2012). 「Crotalaria retusa の主要毒素であるピロリジジンアルカロイドモノクロタリンの代謝と神経毒性におけるアストロサイトの役割」。Frontiers in Pharmacology。3 : 144。doi : 10.3389 / fphar.2012.00144。ISSN 1663-9812。PMC 3411086。PMID 22876233。

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[12] Ahmed, Lamiaa A.; Obaid, Al Arqam Z.; Zaki, Hala F.; Agha, Azza M. (2014-10-01). 「ラットにおけるモノクロタリン誘発性肺高血圧症に対するL-アルギニンの保護効果にナリンゲニンが追加：酸化ストレス、炎症、一酸化窒素の好ましい調節」。European Journal of Pharmaceutical Sciences。62 : 161–170。doi : 10.1016 /j.ejps.2014.05.011。ISSN 0928-0987。PMID 24878387 。