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| 名前 | |
|---|---|
| IUPAC名
(5 R ,8 S ,11 R ,12 S ,15 S ,18 S ,19 S ,22 R )-15-[3-(ジアミノメチリデンアミノ)プロピル]-18-[(1 E ,3 E ,5 S ,6 S )-6-メトキシ-3,5-ジメチル-7-フェニルヘプタ-1,3-ジエニル]-1,5,12,19-テトラメチル-2-メチリデン-8-(2-メチルプロピル)-3,6,9,13,16,20,25-ヘプタオキソ-1,4,7,10,14,17,21-ヘプタザシクロペンタコサン-11,22-ジカルボン酸
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| その他の名前
5- L -アルギニン-ミクロシスチン LA
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| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| 略語 | MC-LR、MCYST-LR |
| チェビ |
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| チェムBL |
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| ケムスパイダー |
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| ECHA 情報カード | 100.150.186 |
| EC番号 |
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| ケッグ |
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パブケム CID
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| Ｃ49Ｈ74Ｎ10Ｏ12 | |
| モル質量 | 995.189 グラムモル−1 |
| 外観 | 白無地 |
| 密度 | 1.299グラム/ cm3 |
| エタノールへの 溶解度 | 1mg/mL |
| ログP | -1.44 |
| 薬理学 | |
| 摂取 | |
| 危険 | |
| 労働安全衛生（OHS/OSH）： | |
主な危険
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非常に有毒 |
| GHSラベル: | |
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| 危険 | |
| H300、H310、H315、H317、H319、H335 | |
| 致死量または濃度（LD、LC）： | |
LD 50 (平均投与量)
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5mg/kg |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
 確認する （何ですか ？）
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ミクロシスチン-LR ( MC-LR ) はシアノバクテリアによって生成される毒素です。ミクロシスチンの中で最も毒性が強いです。
構造
ミクロシスチンは環状ヘプタペプチドです。ミクロシスチンの構造に関与する 7 つのアミノ酸には、ADDAとD -β-メチルイソアスパラギン酸( D -β-Me-isoAsp) という独自のアミノ酸が含まれます。さらに、ミクロシスチンには 2 つの可変残基が含まれており、これがミクロシスチンのバリアントを区別するものです。これら 2 つの可変機能は常に標準的なタンパク質構成アミノ酸です。ミクロシスチン LR では、これらはロイシンとアルギニンです。
これまでに250種類以上のミクロシスチンが同定されており、[1] 2つの可変残基の違いと他のアミノ酸のいくつかの修飾が表れています。これらの修飾には、MaspとMdhaの脱メチル化とD -Gluのメチルエステル化が含まれます。異なるミクロシスチンは異なる毒性プロファイルを持ち、ミクロシスチンLRが最も毒性が高いことがわかっています。[2] [3]
生合成
ミクロシスチンは小さな非リボソームペプチドである。ミクロシスティス・アエルギノーサでは、ミクロシスチンLRは、55kbのミクロシスチン遺伝子クラスター（mcy ）によってコードされるタンパク質によって合成される。このクラスターには、ポリケチド合成酵素活性、非リボソームペプチド合成酵素活性（mcyA-EおよびG ）を持つタンパク質をコードする6つの大きな（3kbを超える）遺伝子と、4つの小さな遺伝子（mcyFおよびHJ ）が含まれている。これらの大きなタンパク質は、それぞれが独自の特定の酵素機能を持つ「モジュール」と呼ばれる異なるタンパク質ドメインで構成されています。 [4] ミクロシスチンの生合成に関与する酵素システムはすべてのシアノバクテリアで同一ではありませんが、大きな類似点があり、必須酵素のほとんどは保存されています。[4] [5]
Microcystis aeruginosaにおけるミクロシスチン LR の生合成は、フェニル酢酸とmcyG酵素の結合から始まります。さまざまな酵素モジュールとさまざまな酵素によって触媒される一連の反応で、ミクロシスチン LR が生成されます。Microcystis aeruginosaにおけるミクロシスチン LR の生合成経路全体を図に示します。
合成の最初のステップでは、アセチル基とフェニル基の間にいくつかの炭素原子と酸素原子を挿入します。合成のこの部分は、β-ケトアシルシンターゼ、アシルトランスフェラーゼ、C-メチルトランスフェラーゼ、およびケトアシルレダクターゼ活性を持つ酵素ドメインによって触媒されます。この段階の終わり、つまりグルタミン酸の最初の縮合の後に、アミノ酸アダが形成されます。[4] 合成の2番目の部分では、ミクロシスチンを構成するアミノ酸の縮合が行われます。したがって、ミクロシスチン-LRの場合、アミノ酸グルタミン酸、メチルデヒドロアラニン、アラニン、ロイシン、メチルアスパラギン酸、およびアルギニンの連続縮合により、カップリングされた生成物が生成されます。アダ残基の窒素の求核攻撃により、環状ミクロシスチン-LRが放出されます。[4]
さまざまなミクロシスチンはすべて、ミクロシスチンLRと同じ[説明が必要]酵素によって合成されます。 [6]
毒性のメカニズム
ミクロシスチン-LR は、肝細胞の細胞質におけるタンパク質ホスファターゼ 1 型および 2A 型 ( PP1およびPP2A ) の活性を阻害します。これにより、肝細胞におけるタンパク質のリン酸化が増加します。ミクロシスチン-LR とホスファターゼの相互作用には、ミクロシスチン-LR のメチレン基と、PP1 や PP2A などのセリン/スレオニン特異的ホスファターゼのリン酸化タンパク質ホスファターゼ(PPP) ファミリーの触媒サブユニットのシスチン残基との間の共有結合の形成が含まれます。ミクロシスチン-LR が PPP 酵素の触媒中心に直接結合すると、基質の活性部位へのアクセスが完全にブロックされ、酵素の阻害が起こります。このようにして、タンパク質ホスファターゼが阻害され、肝細胞内にリン酸化タンパク質がより多く残り、これがミクロシスチン-LR の肝毒性の原因となります。
触媒PPP酵素の活性部位は、疎水性溝、酸性溝、C末端溝の3つの表面溝で、活性部位が分岐点にあるY字型をしています。マイクロシスチンLRのAdda側鎖は疎水性溝に適応し、カルボキシルD-Glu部位は金属結合水分子と水素結合し、Masp部位のカルボキシル基はPPP酵素内の保存されたアルギニンおよびチロシン残基と水素結合します。最後に、マイクロシスチンLRのMdha部位のメチレン基はシステイン残基のS原子に共有結合し、ロイシン残基は別の保存されたチロシン残基に密集しています。[2]
効果
ミクロシスチン-LR は人間と動物の両方に有毒です。飲料水中のシアノトキシンの存在に起因する中毒症状を示した疫学的研究結果があります。その影響は短期的影響と長期的影響に分けられます。
人間の中毒
ミクロシスチン-LRが特に原因として知られている人間の死亡の検証可能な報告はないが、曝露後の健康への影響の報告はあり、ミクロシスチン全般に起因する死亡例もある。[7]最も顕著な報告の1つは、1996年にブラジルのカルアルで発生した流行である。116人の患者が視覚障害、吐き気、嘔吐、筋力低下など、複数の影響を受けた。100人が急性肝不全を発症し、52人が現在「カルアル症候群」と呼ばれている症状に苦しんだ。[8]この症候群は、適切に処理されていない水を使った透析療法によって引き起こされた。 [9]
短期的な影響
ミクロシスチン-LRへの曝露による短期的な影響はほとんどありません。ミクロシスチンは主に肝毒性化合物であるため、顕著な毒性影響はすぐには現れません。毒性研究のほとんどは、腹腔内注射を受けたマウスで行われています。最も一般的な影響は肝臓障害です。[10]最も一般的に見られる2つの症状は、胃腸炎と胆汁うっ滞性肝疾患です。
マウスを使った実験では、致死量のミコシスチン-LRを注射した後、数時間以内に動物は死亡しました。肝臓の損傷は20分以内に確認できました。数時間以内に肝細胞は死滅しました。[11]
長期的な影響
急性のミクロシスチン-LR中毒は長期的な障害を引き起こす可能性があり、慢性の低レベルの曝露は健康への悪影響を引き起こす可能性があります。動物実験では、ミクロシスチン-LRの経口曝露により慢性の肝臓障害が起こることが証明されています。発がん性がある可能性もあります。動物実験でがんが発見されています。ミクロシスチン-LR自体はがんを引き起こしませんが、がん細胞の増殖を刺激する可能性があります。
動物の影響
ミクロシスチンLRは、シアノバクテリアが大量発生した飲料水の川で泳いだ家畜だけでなく、すべての動物に影響を与えました。家畜の中毒症状には、下痢、嘔吐、衰弱、横臥などがあり、ほとんどの場合致命的です[12] [13]
ミルコシスチン-LR は、人間が食べる動物を含むすべての動物に対して有毒です。魚や鳥も、ミクロシスチン-LR 中毒の危険にさらされています。
暴露経路
シアノバクテリアは、湖、池、貯水池、流れの緩やかな小川などの水域に生息することを好みます。水が温かいと、細菌が生き残るのに十分な栄養素が利用できます。ほとんどのシアノバクテリアは毒素を生成しますが、ミクロシスチンはその1つのグループにすぎません。シアノバクテリアが死ぬと、その細胞壁が分解し、毒素が水中に放出されます。ミクロシスチンは水中で非常に安定しており、加水分解や酸化などの化学的分解に耐えます。この毒素の半減期は、pH 1および40 °Cで3週間です。ただし、環境の一般的な条件では、半減期は10週間です。[10]ミクロシスチン-LR水汚染は、煮沸および電子レンジ処理に耐性があります。[14]
ミクロシスチンは水中に放出されると、汚染された水から魚や鳥に積極的に吸収され、食物連鎖に入ります。人間も汚染された水中で活動することでミクロシスチンにさらされます。[15]
気質と代謝
配置
ミクロシスチン-LRは血漿から速やかに排泄される。分布と排泄に対応するα段階とβ段階の血漿半減期は、それぞれ0.8分と6.9分である。[16] [17]血漿からの化合物の全クリアランスは約0.9mL/分である。化合物の排泄は主に糞便と尿を介して行われる。6日後、摂取量の約24％が体外に排泄され、そのうち約9％が糞便を介して、14.5％が尿を介して排泄される。[17]
ミクロシスチンLRは主に肝臓に集中しており、他の組織でははるかに低いレベルで曝露されます。[17]
代謝
ヒトにおけるミクロシスチン-LRの代謝に関するデータは非常に少ない。マウスとラットにおける毒素の代謝と処分に関するデータはより広く入手可能である。これらの動物では、ミクロシスチン-LRは肝臓で急速に濃縮される。[18]ミクロシスチン-LRによるマウスの中毒は、シトクロムP450とシトクロムb5のレベルの低下と、CYP450が変換されるシトクロムP420の増加をもたらした。誘導された高濃度のCYP450を与えられたマウスは毒素による影響を受けにくいという事実と合わせて、これはCYP450が化合物の解毒に重要な役割を果たしていることを示唆している。
生体内変換の第2段階では、化合物はいくつかの異なる内因性物質と共役する。ミクロシスチン-LRはグルタチオン共役体、システイン共役体、酸化ADDAジエン共役体として排泄されることが知られている。グルタチオンとシステインはMda部分と共役する。酸化ADDAは共役結合で共役する。[19]
毒性
シアノトキシンの毒性は非常に多様で、神経毒性、肝毒性、化学火傷による細胞毒性などがあります。ミクロシスチンは一般的に肝毒性と関連しています。ミクロシスチンの毒性はタンパク質ホスファターゼの阻害によるものです。[20]
急性亜急性毒性
多くの研究は腹腔内投与で行われた。異なるミクロシスチン間の親油性と極性の違いのため、腹腔内LD50が経口投与後の毒性を予測するとは推定できない。[10]
ミクロシスチンは肝毒性物質です。急性暴露後、肝細胞構造の破壊により重度の肝障害が顕著になります。肝内出血、血行動態ショック、心不全、そして死亡により肝臓重量が増加します。 [10]
ミクロシスチン-LR を鼻腔投与すると、嗅覚領域と呼吸領域の両方の鼻粘膜上皮が壊死を起こしました。経口投与後には肝臓病変も見られました。鼻腔投与の LD50 は腹腔内投与と同じです。
反復経口投与
慢性的なヒトの健康への影響を評価するには、純粋なミクロシスチンをさまざまな用量で繰り返し経口投与する研究が最も望ましい。マウスの研究では、純粋なミロシスチンLRを0、40、200、または1000μg/kg体重の用量で経口投与した。最高用量では、ほぼすべてのマウスに肝臓の変化と慢性炎症、およびその他のいくつかの症状が見られた。メスのマウスでは、最高用量でトランスアミナーゼの変化のみが観察された。[10]
発がん性
ミクロシスチン単独
マウスは、体重 1 kg あたり 20 μg を 100 回経口投与した後、腫瘍性肝結節を示しました。観察された結節は直径最大 5 mm でした。しかし、体重 1 kg あたり 80 μg を 100 回投与した後、肝結節を示したマウスはありませんでした。
腫瘍との相互作用
IARC委員会は、ミクロシスチンLRはヒトに対して発がん性がある可能性があると結論付けました。つまり、ミクロシスチンLR自体は発がん性物質ではありませんが、腫瘍の成長を刺激します。発がん性化合物ジメチルベンザトラセンを投与されたマウスでは、皮膚腫瘍の数と重量が増加しました。[7]
生体内動物実験
人間に対する急性毒性についてはほとんど知られていませんが、動物実験では次のような結果が示されています。
ミクロシスチンを静脈内または腹腔内に注射すると、肝臓に局在する。これは肝細胞による取り込みの結果と思われる。WHOの報告書では、ミクロシスチンは、腹腔内に25～150 μg/kg体重に曝露されるとマウスに致死的であるとされている。[10]曝露後の吸収が悪いためか、経口投与されたミクロシスチンは毒性が低く、マウスの致死量は約5～10 μg/kg体重である。肝毒性は、静脈内投与後60分以内に肝壊死の形で発生する。[20]ミクロシスティス・アエルギノーサ の大量発生は、最大1年間治療したマウス群で腫瘍率の増加を引き起こさなかった。28週間にわたり週4回20 μg/kg体重を投与されたマウスで、肝臓に腫瘍が発生したことが示されている。 [20]しかし、結果はあいまいである。経口投与した場合、ミクロシスチン-LR はげっ歯類に対して急性毒性を示します。経口投与量のかなりの量が腸管バリアを通過することは明らかです。
発達への影響
ミクロシスチンは発達毒性を示さないようです。
遺伝毒性
WHOは、ミクロシスチンLRに変異原性作用はないと述べています。しかし、マウスに単回経口投与すると、リンパ球におけるDNA鎖切断の誘発が観察されています。この作用は時間と用量に依存します。4時間の曝露後、DNA損傷に対する細胞応答に関与する特定の遺伝子の発現に変化はありません。24時間後、DNA損傷応答遺伝子がアップレギュレーションされ、ミクロシスチンLRが間接的な遺伝毒性物質であることを示しています。[22] 中国では、表層水にシアノバクテリアが豊富な地域で肝臓がんの発生率が最も高くなっています。腫瘍の発生は、長期間にわたる低濃度曝露と関連しています。[20]
試験管内研究
試験管内研究では、ミクロシスチンLRはタンパク質ホスファターゼ1（PP-1）およびPP2Aの強力な阻害剤であるが、タンパク質キナーゼCまたは環状AMP依存性キナーゼには影響を及ぼさないことが示された。ミクロシスチン由来の精製毒素はヒトリンパ球に対して染色体異常誘発性を示したが、変異原性は発生しないようである。[20]
生分解
ロトルア湖などの細菌から分離されたメタロプロテアーゼ酵素は、ミクロシスチン分解酵素と呼ばれています。この酵素は、ミクロシスチンを毒性が160倍減少した物質に変えます。[23]
歴史
約1000年前、中国の将軍、朱葛亮が初めてシアノバクテリア中毒を観察した。彼は、中国南部の川の緑色の水を飲んだ兵士たちが死亡したと報告した。 [要出典]シアノバクテリア中毒の発生に関する最初の公表された報告は、1878年のオーストラリアの湖の中毒に遡る。[24]また、中国とブラジルでは、湖の水を飲んだ後に人々が死亡した。これらの事件はすべて、シアノバクテリアと毒性化合物ミクロシスチン-LRに起因するとされている。これが、世界保健機関（WHO）が飲料水中のミクロシスチンに関するガイドラインを発行した理由である。ミクロシスチン-LRに基づく飲料水中のミクロシスチンに関するWHOガイドラインは1μg/Lである。[16]南アフリカでは富栄養化レベルが高く、典型的な暴露は10μg/Lにも達する可能性がある。[25] [26] [27] [28]
参考文献
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外部リンク
ウィキメディア・コモンズの Microcystin-LR に関連するメディア