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間葉系上皮転換（MET）は、運動性、多極性または紡錘形の間葉系細胞から、上皮と呼ばれる極性細胞の平面配列への移行を伴う可逆的な生物学的プロセスです。METは上皮間葉転換（EMT）の逆プロセスであり、正常な発達、人工多能性幹細胞の再プログラミング、[1]癌転移[2]および創傷治癒[3]で発生することが示されています。
導入
上皮細胞は静止しており、基底膜による結合を伴う頂基底極性、タイトジャンクション、ギャップジャンクション、接着ジャンクション、 E-カドヘリンなどの細胞間接着マーカーの発現を特徴とするが、[4]間葉系細胞は成熟した細胞間接触をせず、細胞外マトリックスを介して侵入し、ビメンチン、フィブロネクチン、N-カドヘリン、Twist、Snailなどのマーカーを発現する。[4] METは代謝スイッチやエピジェネティックな修飾にも重要な役割を果たしている。一般に、METの過程では上皮関連遺伝子がアップレギュレーションされ、間葉系関連遺伝子がダウンレギュレーションされる。 [5]
開発中
胚発生および初期発生の過程で、細胞はMETとその逆過程である上皮間葉転換（EMT）を介して、異なる細胞表現型間を行ったり来たりします。発生上のMETは、体節形成[6]および腎形成[7]中の胚発生と転移[8]中の発癌において最も広範に研究されてきましたが、心臓形成[9]または前腸発生[10]でも起こります。METは、胚発生において間葉系細胞を凝集構造に集める重要な過程です。[1]さまざまな臓器の形態形成中のMETのメカニズムは非常に似ていますが、各過程には遺伝子発現プロファイルの変化を誘導する独自のシグナル伝達経路があります。
腎形成
発生過程のMETの中で最もよく説明されている一例は、腎臓の発生である。哺乳類の腎臓は主に2つの初期構造、すなわち尿管芽と腎間葉から形成され、それぞれ集合管とネフロンを形成する（詳細は腎臓の発生を参照）。腎臓の発生過程において、尿管芽上皮と腎間葉の相互誘導が起こる。尿管芽がウォルフ管から成長するにつれ、腎間葉が尿管芽の分岐を誘導する。同時に、尿管芽は腎間葉を誘導し、芽の周囲に凝縮させてMETを起こし、腎上皮を形成し、最終的にネフロンを形成する。[7] 成長因子、インテグリン、細胞接着分子、およびc-ret、c-ros、c-metなどのプロトオンコゲンは、メタネフロンにおける相互誘導とそれに伴うMETを媒介します。[11]
体節形成
発達的METのもう一つの例は、体節形成中に起こる。脊椎動物の体節は、体幹の骨と体幹の骨格筋の前駆細胞であり、前体節中胚葉（PSM）の成熟によって形成される。間葉系細胞で構成されるPSMは、体節境界を画定することによって分節化を受ける（詳細は体節形成を参照）。各体節は、METを受けたかつての間葉系細胞であった上皮によって包まれている。ニワトリの体節METには、2つのRhoファミリーGTPase（Cdc42とRac1）と転写因子Paraxisが必要である。[12]
心臓形成
心臓の発達には、EMT と MET の複数のサイクルが関与しています。内臓胸郭の発達中にEMT が起こり、内皮前駆細胞が生成され、これがMET を経て心内膜を形成します。心膜は、MET を受ける静脈洞間葉系細胞によって形成されます。 [1]損傷した心臓の再生時にも、非常によく似たプロセスが発生します。損傷した心膜は EMT を受け、不整脈や瘢痕を引き起こす脂肪細胞または筋線維芽細胞に変換されます。その後、MET により血管および上皮前駆細胞が形成され、これが血管形成細胞に分化して心臓損傷の再生につながります。[9]
肝臓形成
[13]
癌の場合
腫瘍転移におけるEMTの広範な研究と比較すると、癌におけるMETの役割については比較的ほとんど知られていないが、METは癌細胞が上皮特性を取り戻し、遠隔臓器に統合できるようにすることで、遠隔転移の確立と安定化に関与していると考えられている。これら2つの状態の間で、細胞は「中間状態」、いわゆる部分的EMTで発生する。[8]
近年、研究者らは転移予防における多くの潜在的な治療標的の一つとしてMETの研究を始めている。[14]転移を予防するこのアプローチは分化に基づく治療または分化療法として知られており、新たな抗癌治療戦略の開発に利用できる。[1]
iPS細胞の再プログラミング
体細胞が人工多能性幹細胞（iPS細胞）にリプログラミングされるためには、さまざまな細胞プロセスが起こる必要があります。iPS細胞リプログラミングは体細胞リプログラミングとも呼ばれ、 Oct4、Klf4、Sox2、c-Myc（OKSM）の異所性発現によって達成できます。[15]誘導後、マウス線維芽細胞はリプログラミングの開始段階を正常に開始するためにMETを受ける必要があります。E-カドヘリン/ Cdh1、Cldns −3、−4、−7、−11、オクルディン（Ocln）、上皮細胞接着分子（Epcam）、Crumbsホモログ3（Crb3）などの上皮関連遺伝子はすべて、多能性維持の重要な転写因子であるNanogがオンになる前にアップレギュレーションされていました。さらに、Snail、Slug、Zeb −1、−2、N-カドヘリンなどの間葉系関連遺伝子は、OKSM誘導後最初の5日以内にダウンレギュレーションされました。[16] METを阻害する外因性TGF-β1の添加は、iPSリプログラミング効率を大幅に低下させました。[17]これらの知見はすべて、胚性幹細胞が上皮細胞に似ており、E-カドヘリンを発現するという以前の観察と一致しています。[18]
最近の研究では、iPS細胞の再プログラミングにおけるKlf4の異所性発現が、プロモーター領域とCDH1 （E-カドヘリンをコードする遺伝子）の最初のイントロンに結合してE-カドヘリンの発現を誘導する役割を担っている可能性が示唆されている。[17]
参照
参考文献
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