トンネルナノチューブ

トンネルナノチューブ （TNT）または膜ナノチューブは、細胞膜から伸びる細胞骨格の突起を指す用語であり、異なる動物細胞が長距離（特定の種類の細胞間では100 μmを超えることもあります）で接続できるようにします。 ^{[2] [3] [4]}直径が0.7 μm未満のトンネルナノチューブはアクチン構造を持ち、細胞間で両方向に細胞膜の一部を運びます。より大きなTNT（> 0.7 μm）は、微小管や中間径フィラメントを伴うアクチン構造を含み、ミトコンドリア全体を含む細胞間で小胞や細胞小器官などの成分を運ぶことができます。^{[5] [6] [7]} TNTの直径は0.05 μmから1.5 μmの範囲で、長さは細胞径の数倍に達することがあります。^{[7] [8]}これまでに観察されているTNTには、オープンエンドとクローズドエンドの2種類があります。開放端TNTは2つの細胞の細胞質を繋ぎます。閉鎖端TNTはギャップジャンクションキャップがあり、小さな分子とイオンだけが細胞間を移動できるため、連続した細胞質はありません。^[9]これらの構造は、細胞間コミュニケーション、培養細胞または組織内の細胞間でのmRNAやmiRNAなどの核酸の転送、 HIVやプリオンなどの病原体や毒素の拡散に関与していることが示されています。^{[10] [11] [12] [13] [14] [3]} TNTの寿命は数分から数時間に及ぶことが観察されており、Arp2/3と相互作用するタンパク質を含むいくつかのタンパク質がその形成と阻害に関与していることが示されています。^{[15] [16]}

膜ナノチューブは、1999年のCell誌の記事で、ショウジョウバエの羽成虫原基の発達について初めて説明されました。^[17]最近では、 2004年に発表されたScience誌の記事で、 PC12細胞同士を接続する構造や、他の種類の細胞培養について説明されました。^{[7] [18]}この研究は「トンネルナノチューブ」という用語を生み出し、細胞間のナノチューブ形成が膜と細胞小器官の移動の両方と相関していることを示しました。^[7]これらの論文以降、TNTに似た構造がさらに記録され、Fアクチン、微小管、その他の成分の含有量はさまざまですが、組成は比較的均一です。^[15]

ナノチューブの形成には、分子制御や細胞間相互作用など、いくつかのメカニズムが関与している可能性があります。

TNT形成には2つの主要なメカニズムが提案されている。1つ目は、細胞質突起が1つの細胞から別の細胞に伸び、標的細胞の膜と融合することです。^[7]もう1つのメカニズムは、以前はつながっていた2つの細胞が互いに離れ、TNTが2つの細胞の間に橋として残るときに発生します。^{[3] [19]}

一部の樹状細胞とTHP-1単球はトンネルナノチューブを介して接続し、細菌または機械的刺激にさらされるとカルシウムの流れの証拠を示すことが示されています。TNT媒介シグナル伝達は、樹状細胞が細菌産物にさらされたときに生成されるラメリポディアに似た、標的細胞での拡散を生み出すことが示されています。この研究で実証されたTNTは、35マイクロメートル/秒の初期速度で伝播し、THP-1単球を最大100マイクロメートルの長さのナノチューブで接続することが示されています。^[20]

ホスファチジルセリンへの曝露は、間葉系幹細胞（MSC）から損傷細胞集団へのTNT形成を誘導する能力があることが実証されている。^[21]タンパク質S100A4とその受容体は、TNTの成長方向を誘導することが示されており、p53がカスパーゼ3を活性化して開始細胞内のS100A4を切断し、それによって標的細胞にタンパク質がより多く含まれる勾配を生成する。^[22]これらの知見は、走化性勾配がTNT誘導に関与している可能性があることを示唆している。

ある研究では、 T細胞間のナノチューブブリッジの形成には細胞間接触が必要であることがわかった。^[3] p53活性化もTNTの発生に必要なメカニズムとして関与していることが示唆されており、p53によってアップレギュレーションされる下流遺伝子（すなわち、EGFR、Akt、PI3K、およびmTOR ）が、過酸化水素処理および血清飢餓後のナノチューブ形成に関与していることが判明した。 ^[23] コネキシン43は、骨髄間質細胞（BMSC）と肺胞上皮細胞間の接続を促進し、ナノチューブの形成につながることが示されている。^[24]

ロテノンやTNF-αによる細胞ストレスも上皮細胞間のTNT形成を誘導することが示されています。^[25]リポ多糖類やインターフェロン-γによる炎症はTNT形成に関連するタンパク質の発現を増加させることが示されている。^[26]

TNTには多くの成分がありますが、その主な阻害剤はアクチンの形成を阻害または制限することによって作用します。非常に細い突起であるストリーマーと呼ばれるTNTのような構造は、F-アクチン脱重合化合物であるサイトカラシンDとともに培養しても形成されませんでした。^{[27] [28]}サイトカラシンBを使用した別の研究では、サイトカラシンBが既存のTNTを破壊することなくTNTの形成に影響を与えることがわかりました。 ^[29]別のF-アクチン脱重合化合物であるラトランキュリンBは、TNTの形成を完全に阻害することがわかりました。 ^[7]アストロサイトによるミトコンドリアの放出に関与していると考えられていたCD38を阻害すると、TNTの形成も大幅に減少しました。^{[30] [31]}

TNFAIP2（M-Secとも呼ばれる）はTNT形成を媒介することが知られており、shRNAによるこのタンパク質のノックダウンは上皮細胞におけるTNTの発達を約3分の2減少させた。^[26]

Arp2/3を直接阻害すると、細胞の種類によって異なる効果が現れました。ヒトの眼細胞とマクロファージでは、Arp2/3を阻害するとTNTの形成が減少しました。しかし、神経細胞では、このような阻害によりTNTを介して接続された細胞の量が増加し、細胞を接続するTNTの総量は減少しました。^[32]

トンネルナノチューブは、ミトコンドリア全体を細胞から細胞へと移動させるメカニズムの 1 つとして関与していると考えられています。 ^[7] Nature Nanotechnologyの最近の研究では、がん細胞が物理的なトンネルナノチューブを介して免疫細胞からミトコンドリアを乗っ取ることができると報告されています。^[34] ミトコンドリア DNA の損傷は、ミトコンドリア全体を輸送するための TNT 形成の主な引き金のようですが、TNT 形成を誘発するために必要な損傷の正確な閾値はまだわかっていません。^[35] TNT 上を移動するミトコンドリアの最大速度は約 80 nm /s であることがわかりました。これは、ミトコンドリアの軸索輸送の測定速度 100-1400 nm/s よりも遅いです。これは、TNT の直径が小さいためミトコンドリアの移動が阻害されるためである可能性があります。^[36]

ある研究では、Ahmadらは、それぞれ異なるRho-GTPase Miro1の表現型を発現する4系統の間葉系幹細胞を使用し、Miro1レベルが高いほど、TNTを介したミトコンドリアの移動が効率的になることを示しました。 ^[25]いくつかの研究では、TNT形成の選択的阻害を通じて、TNTが異種細胞間のミトコンドリア全体の輸送の主なメカニズムであることを示しました。^{[37] [38] [39]}

この現象の用途の1つは、心臓発作からの回復です。^[40]心筋細胞が酸素欠乏によって損傷を受けると、損傷したミトコンドリアは活性酸素種を放出し、それが近くの間葉系幹細胞を刺激して、TNTを介して健康なミトコンドリアを生成し、損傷した筋細胞に提供します。^[40]

トンネルナノチューブは、活性拡散を通じてCa2 ⁺流入を伝播する小胞体の延長部を介して活動電位を伝播することが示されている。 ^[41]

多くのウイルスは、TNTに接続された細胞にタンパク質を移すことができます。インフルエンザなどの特定の種類は、TNTを介してゲノムを移すことさえわかっています。^[42] 24種類以上のウイルスがTNTを介して移動したり、TNTを調節したりすることがわかっています。^[43] 2022年の研究では、SARS-CoV-2が鼻の細胞からトンネルナノチューブを構築して脳にアクセスできることが示唆されています。^{[44] [45]}

HIVはTNTを介しても拡散し、特に樹状細胞間で拡散するようです。^[40]研究者らは、抗レトロウイルス療法なしでウイルスを制御できるHIVの「長期非進行者」は、樹状細胞のTNT生成能力に欠陥があることを発見しました。^[40]

プリオンはTNTを介しても拡散する。^[40]

トンネルナノチューブは細胞間で治療を伝達する能力があることが示されているため、ナノ医療の応用に関与する可能性があります。将来の応用では、TNTを阻害してナノ医療の毒性が隣接する細胞に到達するのを防ぐか、TNTの形成を促進して薬のプラス効果を高めることが期待されています。^[46]

TNTのような構造はすべて細胞骨格の細胞突起でできていますが、TNTとの根本的な違いは2つの細胞間の接続にあります。TNTのような構造は、接続された細胞間でイオンや小分子などの細胞内容物を共有しません。これは、オープンエンドTNTとクローズドエンドTNTの両方に存在する特徴です。^[9]

シトネムと呼ばれるTNTのような構造は、シグナル伝達センター間の情報交換を可能にします。FGFホモログ勾配に向けたシトネムの形成が観察されており、走化性制御もTNTのような構造の形成を誘導する可能性があることを示唆しています。^[17]しかし、シトネムは常に膜を介して2つの細胞を接続するわけではなく、環境センサーとしてのみ機能します。^[28]

プラズモデスマは植物細胞を相互に接続する機能的なチャネルとして同定されており、ストロミュールはプラスチドを相互に接続する。^{[47] [48]}

ミオポディアは、ショウジョウバエの胎児で観察されているアクチンを豊富に含む細胞質の突起です。同様の構造がアフリカツメガエルやマウスモデルでも観察されています。^{[15]培養された}B細胞では、「ストリーマー」と呼ばれるアクチンを含む細胞突起が観察されています。^[28]

膜ナノチューブ内の小胞輸送は連続体アプローチを用いてモデル化されている。^[49]環状ペプチドやその他の環状分子の積み重ねに基づくさまざまな合成ナノチューブが研究されている。^[50]

• ミトコンドリアの水平伝播

• ハンス・ヘルマン・ゲルデス研究グループ - 膜ナノチューブを初めて観察した研究室