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これはメチルフェニデート（MPH または MPD）類似体、またはフェニデートのリストです。このファミリーで最もよく知られている化合物であるメチルフェニデートは、注意欠陥多動性障害（ADHD）やその他の特定の適応症の治療に世界中で広く処方されています。リミテロール、フェセトペラン、ピプラドロールなどの他のいくつかの誘導体も、より限定的な医療用途があります。これらの化合物のかなり多くの数が、近年、メタンフェタミンやコカインなどの違法な覚醒剤の準合法的な代替品として、または「勉強薬」または向知性薬として、デザイナードラッグとして販売されています。[1] [2] [3]
デソキシピプラドロール（およびピプラドロール、その誘導体であるAL-1095、ジフェメトキシジン、SCH-5472 、 D2PMなど）、さらにはメフロキン、2-ベンジルピペリジン、リミテロール、エンピロリン、DMBMPPなど、構造的に多様な化合物も、構造的に関連していると考えられる。前者は機能的にも関連しており、緩やかな類似化合物である。アシル基は、持続時間を延ばすために、同様の長さのケトンに置き換えられることがある。あるいは、メトキシカルボニルがアルキル基に置き換えられる場合もある。[4] [5]
学術文献や特許文献から、さらに数十のフェニデートおよび関連化合物が知られており、分子モデリングおよび受容体結合研究により、フェニデートシリーズのアリールおよびアシル置換基は、フェニルトロパンシリーズの薬物のアリールおよびアシル基と機能的に同一であることが確立されており、これらの分子の中心核は主に結合基を正しく配向するための足場としてのみ機能していることが示唆されており、既知の数百のフェニルトロパンのそれぞれについて、同等の活性プロファイルを持つフェニデート相当物が存在する可能性がある。ただし、結合エントロピーにはそれぞれ違いがあり、コカインは -5.6 kcal/mol、メチルフェニデートは -25.5 kcal/mol ( Δ s °、25 °C で [ 3 H]GBR 1278 を使用して測定) である。[a]
注目すべきフェニデート誘導体
- 関連化合物
同じ一般的な構造パターンに適合するが、ピペリジン環上の置換基（例：SCH-5472、ジフェメトレックス、N-ベンジルエチルフェニデート）、またはピペリジン環がピロリジン（例：ジフェニルプロリノール、2-ジフェニルメチルピロリジン）、モルホリン（例：メチルモルフェネート、3-ベンズヒドリルモルホリン）、またはキノリン（例：AL-1095、ブチルトリルキヌクリジン）などの他の複素環で置き換えられた関連化合物が多数知られています。
異性体
分子自体に内部的に適用される規則に固有の最小エネルギー状態に配置されるようには示されていないことに注意してください。そのように、推定上の他のリガンド部位間での移動の可能性、ここで「屈曲した」と表現できる状況に関して、それは、最小エネルギー状態に対して、環境と潜在的な相互作用の隣接部位に応じて、その場で変化する傾向を示していることを意味します。
メチルフェニデート（およびその誘導体）には 2 つのキラル中心があるため、メチルフェニデートとその各類似体には 4 つのエナンチオマーが存在する可能性があり、それぞれ薬物動態と受容体結合プロファイルが異なります。実際には、メチルフェニデートは、単一のエナンチオマーとして、または 4 つすべての異性体の混合物としてではなく、ジアステレオマーのペアとして使用されるのが最も一般的です。形態には、ラセミ体、立体異性体のエナンチオ純粋（デキストロまたはレボ）、ジアステレオ異性体のうちのエリスロまたはトレオ（+ または - のいずれか）、キラル異性体S,S、S,R/R,S または R,R、そして最後に、アンチまたはゴーシュ回転異性体のいずれかの異性体配座異性体（絶対的ではない）があります。最適化された効能を持つ変種は、通常証明されているジェネリックまたは一般的な医薬品ブランド（リタリン、デイトラナなど）ではなく、コカインと同等かそれ以上の結合プロファイルを持つ（R,R）-デキストロ-（+）-トレオ-アンチ（フォカリンとして販売）です。[b] (ただし、推定される共通の標的結合部位での結合エントロピーの 5 倍 (5×) の差に注目してください。これは、コカインがメチルフェニデートよりも結合親和性が高いにもかかわらず乱用される可能性が高い理由である可能性があります。つまり、メチルフェニデートは結合に効果的であるにもかかわらず、結合するとより容易に解離します。[c] ) さらに、2 つの回転異性体間の変化エネルギーには、プロトン化アミン (8.5 p Ka a ) とエステルカルボニル間の水素結合の安定化が関与しており、推定されるホメリック精神刺激性薬物動態特性に対して「アンチ」コンフォーマーが活性に有利となることで「ゴーシュ - ゴーシュ」相互作用の事例が減少し、トレオジアステレオ異性体の活性には 1 つの固有のコンフォメーション異性体 (「アンチ」) が必要であると仮定されます。[d]
また注目すべきは、脱メチル化された形のメチルフェニデートは酸性であり、代謝物（および前駆体）はリタリン酸として知られることです。[8]これにより、化学的にほぼ自身の構造を複製/同一の塩によって効果的にプロトン化された共役 塩[9]形態が生成され、「メチルフェニデートリタリネート」が生成される可能性があります。[10]
選択されたメチルフェニデート類似体の受容体結合プロファイル
アリル代替品
類似体374と375はどちらもDATでメチルフェニデートよりも高い効力を示した。さらに比較すると、375 （2-ナフチル）は374（1-ナフチル異性体）よりも2.5倍強力であった。 [f]
アリール交換類似体
ピペリジン窒素メチル化フェニル置換体
シクロアルカン拡張、短縮、および修正導関数
アジド-ヨード-いいえ-ベンジル類似体
メチルフェニデートのアジド-ヨード-N-ベンジル類似体の構造と親和性。[13]
- ɑ p <0.05 vs.(±)—トレオ-メチルフェニデートのK i。
- b (±)-トレオ-メチルフェニデートのIC 50と比較してp <0.05。
- c p <0.05（対応するK iと比較。
追加のアレーン/窒素結合MPH類似体
アルキル置換カルボメトキシ類似体
- ɑ H = 官能基を共有する構造の同等のオーバーレイ
- b CO 2 CH 3 (すなわちCOOCH 3 ) = 官能基を共有する構造の同等のオーバーレイ
- c CH 3 = 官能基を共有する構造の同等のオーバーレイ
- d原資料に誤植がある可能性あり。例： 2,100 ± 900 または 900 ± 210
メチルフェニデートの制限回転類似体（キノリジジン）
試験した化合物のうち 2 つ (DAT で最も弱い 2 つと下の表の最後から 2 番目の 2 つ) は、2 つの環のどちらか一方を完全に除去することにより、以下の一連の化合物の結合時の有効性における両方の拘束環の必要性を明らかにするように設計されました。最初の 2 つは、メチルフェニデートが持つ元のピペリジン環を保持していますが、その制限された回転類似体に共通する拘束された B 環が除去されています。下の化合物は、メチルフェニデート固有のピペリジン環を欠いていますが、元の MPH 立体配座の柔軟性を妨げていた環を保持しています。これらの結合時の効力はシリーズと比較すると弱く、共有される効力は 2 つでほぼ同等ですが、後者の化合物 (フェンメトラジンに似たドーパミン放出剤の基質クラスに最も近いもの) は、DA 取り込みにおいて 8.3 倍強力です。
- ɑ特に記載のない限り、化合物は塩酸塩（HCl）塩としてテストされます。
- b 5μM による阻害率
- c SRIで測定した10μMによる 阻害率（％
- d遊離塩基としてテスト済み
- e SRI で分析（適切な補正係数を適用）
- 10μM化合物のf %阻害。
- g値は、2～5 回の反復テストのx ± SEMとして表されます。(SEM が表示されていない場合は、 nが 1 の場合の値です
- h未定
- フェンメトラジンおよび誘導体を参照
さまざまなMPH同族ノルエピネフリンとセロトニンを含む親和性値
dl-トレオ-メチルフェニデート誘導体の値は、 3～6回の測定の平均（SD）[17]、または2回の測定の平均です。他の化合物の値は、示されている場合は3～4回の測定の平均SD、または文献と一致する単一の実験の結果です。すべての結合実験は3回繰り返して行われました。[18]
- ɑ膜の調製とそこから外挿された結果は凍結組織に由来しており、新鮮な組織の実験に対して解釈すると結果が変化することが知られています。
p-ヒドロキシメチルフェニデートは、フェノール性水酸基が生理学的pHでイオン化するため、脳への浸透性が低いことが知られています。
参照
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参考文献
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注記
- ^ [6] ←ページ番号1,006（論文82ページ目）2行目1番目¶（原文参照：Bonnet, J.-J.; Benmansour, S.; Costenin, J.; Parker, EM;Cubeddu, LX J. Pharmacol. Exp. Ther. 1990 , 253 , 1206）
- ^ [7] ←ページ番号1,005（論文の81ページ目）§VI. 最終¶.
- ^ [7] ←ページ番号1,006（記事の82ページ目）第2列、第1¶の終わり。
- ^ [7] ←ページ番号1,005（論文の81ページ目）最終§（§VI.）及びページ番号1,006（論文の82ページ目）左（第1）欄、第1¶及び図51。
- ^ [7] ←ページ番号1,010（記事86ページ目）表47、ページ番号1,007（記事83ページ目）図52
- ^ [7] ←ページ番号1,010（記事の86ページ目）第2段落、2行目、3行目、5行目。
- ^ [7] ←ページ番号1,010（記事86ページ目）表49、ページ番号1,007（記事83ページ目）図54
- ^ [7] ←ページ番号1,010（記事86ページ目）表48、ページ番号1,007（記事83ページ目）図53
- ^ [7] ←ページ番号1,011（記事87ページ目）表50、ページ番号1,007（記事83ページ目）図55
さらに読む
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