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| 臨床データ | |
|---|---|
| 商号 | ヴィックス・ヴェポインヘラー、エバークリア・インヘラー、その他 |
| その他の名前 | レボメタンフェタミン、レボデオキシエフェドリン |
投与経路 | 医療用：鼻腔内 娯楽用：経口、静脈内、吸入、吸入、座薬 |
| 薬物クラス | ノルエピネフリン放出剤、交感神経刺激薬、充血除去薬 |
| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 経口：約100％[2] [3] |
| 代謝 | 肝臓（CYP2D6）[5] [6] |
| 代謝物 | レボアンフェタミン[2] [4] [3] |
| 消失半減期 | 10～15時間[2] [4] [3] |
| 排泄 | 尿（41～49%は未変化体、2～3%はレボアンフェタミンとして）[2] [4] [3] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.046.974 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | 炭素10水素15窒素 |
| モル質量 | 149.237 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| キラリティー | 左旋性 エナンチオマー |
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| （確認する） | |
レブメタンフェタミンは、 l-デオキシエフェドリンまたはレボメタンフェタミンとしても知られ、一般的にはヴィックス・ヴェポインヘラーなどのブランド名で販売されており、主に局所的な鼻づまり除去薬として使用されるメタンフェタミンの光学異性体です。[2]アレルギーや風邪による鼻づまりの治療に使用されます。[7] 1958年に初めて鼻づまり除去薬として医療に使用され、それ以来、主に米国でそのような目的で使用されてきました。[8]
医療用途
レブメタムフェタミンは、風邪やアレルギー性鼻炎に伴う鼻づまりの治療に使用されます。吸入器の形で販売されており、吸入器 1 個あたり 50 mg の薬剤が含まれており、1 回の吸入で 0.04 ～ 0.15 mg の薬剤が投与されます。[2]米国では、以前はレブメタムフェタミンが 113 mg 含まれる吸入器 が販売されていましたが、最終的に総量は 50 mg に減らされました。[2]
副作用
鼻づまり除去薬を過剰に摂取した場合、レブメタンフェタミンには副作用の可能性があります。これは他の鼻づまり除去薬の副作用と同様です。
薬理学
薬力学
レブメタンフェタミンは選択的 ノルエピネフリン放出剤として作用する。[12] [16] [18] [4]レブメタンフェタミン、レボアンフェタミン、デキストロメタンフェタミン、デキストロアンフェタミンのラットにおける試験管内および生体内でのノルエピネフリン放出に対する効力はすべて同様である。[19] [20] [21] [22] [16]
逆に、デキストロメタンフェタミンとデキストロアンフェタミンは試験管内でドーパミンとノルエピネフリンを 比較的バランスよく放出するのに対し、レブメタンフェタミンはノルエピネフリン放出に比べてドーパミン放出を誘発する効果が約15～20倍低い。 [16] [18] [4] [12] [21]さらに、レボアンフェタミンは生体内でのドーパミン放出の点ではデキストロアンフェタミンより約3～5倍弱いのに対し、レブメタンフェタミンはデキストロメタンフェタミンより大幅に効果が低く、この点ではレボアンフェタミンより大幅に効果が低い。[20] [19] [22]
カテコールアミン放出研究の結果によると、げっ歯類における精神刺激薬のような効果に関して、レボメタンフェタミンはデキストロメタンフェタミンよりも2～10倍以上効力が低い。 [23] [24] [25]比較すると、レボアンフェタミンはサルとヒトにおける刺激および強化効果においてデキストロアンフェタミンよりも1～4倍しか効力が低い。[19] [26]
レブメタンフェタミンの効果は、ラセミ体のメタンフェタミンやデキストロメタンフェタミンの効果とは質的に異なり、これらの薬物が有するような多幸感や依存性の可能性はない。 [2] [25] [27] [4] [22]臨床試験では、経口投与したレブメタンフェタミン1～10 mgは、主観的な薬物反応、心拍数、血圧、体幹体温、心電図、呼吸数、酸素飽和度、またはその他の臨床パラメータに影響を与えないことがわかっている。[2] [3]そのため、レブメタンフェタミンの10 mg以下の用量では、 生理学的または主観的な影響は有意ではない。[2] [3]しかし、レブメタンフェタミンを高用量、例えば静脈内に 0.25～0.5 mg/kg（平均投与量約18～37 mg）投与すると、心拍数や血圧の上昇、呼吸数の増加、酩酊感や薬物嗜好などの主観的影響を含む、顕著な薬理学的効果が生じることが報告されている。[2] [4]一方、デキストロメタンフェタミンとは対照的に、レブメタンフェタミンは主観的な「悪い」または嫌悪的な薬物効果も生じる。[18] [4]レブメタンフェタミンの生理学的効果の中には血管収縮があり、鼻づまりの除去に有用である。[28]
レブメタンフェタミンと比較すると、 関連薬であるレボアンフェタミンの5～60mgの経口投与が臨床的に使用されており、覚醒や気分などに顕著な薬理作用をもたらすことが報告されている。[29] [30] [31] [26] [注1]
ノルエピネフリン放出作用に加えて、レブメタンフェタミンは微量アミン関連受容体1（TAAR1）の作動薬でもある。 [32] [33] [34]レブメタンフェタミンはカテコールアミン作動薬（CAE）としても作用することが分かっており、特にカテコールアミン放出作用よりもはるかに低い濃度でその作用が認められる。[35] [36] [37] [38] [39]この作用はセレギリンの1～10倍の効力だが、デキストロメタンフェタミンの3～5倍の効力がある。[36] [37] [38]このような薬剤のCAE効果はTAAR1作動薬によって媒介される可能性がある。[40] [39]
薬物動態
吸収
レブメタンフェタミンのバイオアベイラビリティはおよそ 100% です。[2] [3]レブメタンフェタミンのピーク濃度は 、1～10 mgの単回経口投与で3.3～31.4 ng/mL、0.25～0.5 mg/kg の 単回静脈内投与で 65.4～125.9 ng/mL の範囲です 。[2] [4] [41]レブメタンフェタミンの曲線下面積(AUC)レベルは、1～10 mg の単回経口投与で73.0～694.7 ng⋅h/mL 、 0.25～0.5 mg/kg の単回静脈内投与で 1,190.7～2,368.1 mg/kg の範囲です。[2] [4] [41]
分布
レブメタンフェタミンの分布容積は288.5 ～315.5L または4.15～4.17L /kgである。[2] [4] [3]
代謝
セレギリンの代謝物として生成されるレブメタンフェタミンの薬物動態は、CYP2D6低代謝者と高代謝者で有意に異なることが分かっています。[5] [6]レブメタンフェタミンの曲線下面積（AUC）レベルは、高代謝者と比較して、CYP2D6低代謝者では46％高く、消失半減期は33％長くなりました。[5] [6]これらの知見は、CYP2D6がレブメタンフェタミンの代謝に大きく関与している可能性があることを示唆しています。[5] [6]
レブメタマフェタミンは少量ではあるがレボアンフェタミンに代謝される。 [2] [4] [3]
排除
レブメタンフェタミンは、尿中に未変化体レブメタンフェタミンとして40.8～49.0%、レボアンフェタミンとして2.1～3.3%排泄される。[2] [4] [3]
レブメタンフェタミンの平均消失半減期は10.2～15.0 時間である。[2] [ 4]比較すると、同じ研究におけるデキストロメタンフェタミンの消失半減期は約10.2～10.7時間であった。[2] [4]レブメタンフェタミンのクリアランスは15.5～19.1 L/hまたは0.221 L/h⋅kgである。[2] [4] [3]
セレギリン10mgを経口投与すると 、レブメタンフェタミンとレボアンフェタミンは尿中に排出され、レブメタンフェタミンの回収率は20～60％（約2～ 6mg）であるのに対し、レボアンフェタミンの回収率は9～30％（約1～3mg ）である。[42]
化学
レブメタンフェタミンは、 L -α, N -ジメチル-β-フェニルエチルアミンまたはL - N -メチルアンフェタミンとしても知られ、置換フェネチルアミンおよびアンフェタミンです。[2] [43]これはメタンフェタミンの左旋性 エナンチオマーです。 [2]ラセミ体のメタンフェタミンには、デキストロメタンフェタミン（右旋性エナンチオマー）とレブメタンフェタミンという2つの光学異性体が等量含まれています。[2 ]
体液中の検出
レブメタムフェタミンは、被験者の代謝と投与量に応じて、尿薬物検査でメタンフェタミン、アンフェタミン、またはその両方として検出される可能性があります。レブメタムフェタミンは、一定期間後に完全にレボアンフェタミンに代謝されます。[44]
歴史
メタンフェタミンは、デキストロメタンフェタミンとレブメタンフェタミンのラセミ混合物であり、 1919年に初めて発見され、合成されました。 [ 45] [ 46]メタンフェタミンは、1938年にドイツでPervitinというブランド名で経口剤として初めて医療用に導入されました。 [45] [46]エナンチオ純粋なレブメタンフェタミンを含む市販の鼻づまり除去吸入器は、もともと化学名l-デオキシエフェドリンで表示され、1958年にVicks Inhalerというブランド名で初めて導入されました。[8] [47] [48] 1995年までに、ブランド名はVicks Vapor Inhalerに変更されました。[49] [50] 1998年、米国食品医薬品局（FDA）は、ラベル上の化学名をl-デオキシエフェドリンからレブメタンフェタミンに変更することを要求しました。[51]
社会と文化
娯楽目的の使用
2006年時点では、娯楽目的または医療目的のいずれにおいても、経口レブメタンフェタミンの「薬物嗜好」スコアがラセミメタンフェタミンまたはデキストロメタンフェタミンと同等であることを示す研究はなかった。 [4]いずれにせよ、レブメタンフェタミンの高用量での乱用が報告されている。[52] [53] [54] [55]
近年、メキシコではエフェドリンやプソイドエフェドリンなどの特定のメタンフェタミンの前駆物質に対する規制が強化され、ラセミ体メタンフェタミンのバッチ内でレブメタンフェタミンとデキストロメタンフェタミンの比率が高い違法メタンフェタミンの割合が増加しています。[56]
製造業
治療目的のレブメタンフェタミン製品の製造は、政府の規制と薬局方モノグラフに従って行われます。レブメタンフェタミン吸入器に関する食品医薬品局の規制の最新の変更は、1994年に最終モノグラフが採用されたことです。[57]
注記
- ^ スミスとデイビス（1977）は、 デキストロアンフェタミンとレボアンフェタミンの11の臨床研究を、さまざまな心理的および行動的影響の観点から、用量と効力比を含めてレビューしました。 [26]これらの研究の要約は、論文の表1にあります。[26]
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メタンフェタミンの立体異性体は、ラットの脳のさまざまな領域で著しく異なるドーパミン、ノルエピネフリン、およびセロトニン反応を引き起こします。41,42 d-メタンフェタミン (2 mg/kg) は、l-メタンフェタミン (12 および 18 mg/kg) よりも尾状核ドーパミンを放出する効果が強いです。試験管内取り込みおよび放出試験では、d-メタンフェタミン（50%有効濃度[EC50]、24.5±2.1nmol/L）は、l-メタンフェタミン（EC50、416±20nmol/L）よりも17倍ドーパミンを放出する効力があり、ドーパミン取り込みを阻害する効力も有意に強かった（阻害定数[Ki]、114±11nm対4840±178nm）。12,13
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含まれていましたが、1958年にVicksはl-メタンフェタミンを追加しました。パッケージラベルには、代替の化学用語であるl-デオキシエフェドリンが使用されていました。したがって、1958年以前は、精神活性物質は含まれておらず、薬物乱用との関連はありませんでした。
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でコカインのような弁別刺激効果を生み出すことが示され、上記の基準を満たしていることが示唆されました
。これらの化合物の 1 つである l-MA は、げっ歯類 (Yokel および Pickens 1973) およびサル (Winger ら 1994) において正の強化剤として働くことも示されており、コカインの行動効果との重複をさらに裏付けています。また、両方の化合物は DA よりも約 15 倍高い NE 放出効力を示し、治療上有利である可能性があります。たとえば、ヒト研究における l-MA の主観的効果は、いくつかの点で d-MA のものと類似しています。ただし、2 つの異性体の主観的効果は、潜在的に重要な点でも異なります。l-MA と d-MA はどちらも、経験豊富な覚醒剤使用者において「薬物の好み」と「良い効果」の主観的評価をもたらしますが、lMA だけが同時に悪いまたは嫌悪的な薬物効果の評価をもたらします (Mendelson ら 2006)。これは、乱用傾向を制限する要因となる可能性があります。
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-MA は d-MA と比較して、ノルエピネフリン (NE) の放出には同等の効力があるが、ドーパミン (DA) の放出には 15 ～ 20 倍の効力がない (Kuczenski ら、1995 年、Melega ら、1999 年) という神経化学データを考慮すると、l-MA は d-MA よりも乱用可能性が低いように思われる。
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の結果と一致して、2 mg/kg D-AMPH に対する反応として、平均尾状核細胞外 DA は最初の 20 分間に約 15 倍増加してピーク濃度 688 ± 121 nM に達し、その後 3 時間かけてベースラインに戻りました。同様に、2 mg/kg D-METH に反応して、DA は最初の 20 分間に 648 ± 71 nM のピーク濃度まで増加し、その後ベースラインに向かって減少しました。対照的に、6 mg/kg L-AMPH と 12 mg/kg L-METH の両方に反応して、ピーク DA 濃度 (それぞれ 508 ± 51 と 287 ± 49 nM) は次の 20 分間まで遅れ、その後ベースラインに向かって戻りました。[...] 以前の結果と同様に、2 mg/kg D-AMPH は、次の 20 分間に NE を最大 29.3 ± 3.1 nM まで増加させ、ベースラインの約 20 倍になりました。L-AMPH (6 mg/kg) は同等の効果をもたらし、NE 濃度を 32.0 ± 8.9 nM まで増加させました。対照的に、D-METH は NE を 12.0 ± 1.2 nM まで増加させ、これは他のすべてのグループよりも有意に低かったのに対し、L-METH は 64.8 ± 4.9 nM まで増加させ、これは他のすべてのグループよりも有意に高かった。
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マウスにおけるメタンフェタミンエナンチオマーの薬力学と薬物動態を直接比較した研究はない。 d-メタンフェタミンはl-メタンフェタミンよりも強力な生理学的および薬理学的効果を発揮し、l-メタンフェタミンが中枢神経系に及ぼす刺激効果はd-メタンフェタミンの2～10倍弱いとよく言われます (Mendelson et al. 2006)。本研究の結果は、l-メタンフェタミンによって誘発される精神刺激効果は、d-メタンフェタミンの10分の1の用量によって引き起こされる効果よりも低いことを示しまし た。さらに、10 mg/kgのl-メタンフェタミン投与後(精神運動活動を誘発しなかった)のメタンフェタミンの血漿薬物動態パラメータと線条体濃度は、1 mg/kgのd-メタンフェタミン投与後よりもそれぞれ約11倍と16倍高かった。 2 つのエナンチオマー間には区別可能な精神刺激効果があるにもかかわらず、1 mg/kg では血漿薬物動態パラメータに有意差は検出されませんでした。
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[...] 多幸感に対する d-AMP と l-AMP の 2:1 の比率は、精神病の活性化や多動性小児の治療など、ヒトの他の行動に対するアンフェタミン異性体の有効性について報告されている比率 (1.3:1 ～ 2.1:1) と非常によく似ています (表 1 を参照)。[...] 表 1. ヒトに対する d-アンフェタミン、l-アンフェタミン、メチルフェニデートの効果を比較した過去の研究。[...]
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局所鼻充血除去薬: 局所鼻充血除去薬のほとんどには、高血圧患者に無監視で使用しないよう警告する内容も記載されています。これには、オキシメタゾリン (例: アフリン)、フェニレフリン (例: ネオシネフリン)、ナファゾリン (例: プリバイン)、および l-デオキシエフェドリン/レボメタンフェタミンが含まれます。高血圧患者が鼻充血除去薬を希望した場合、薬剤師はいくつかの代替薬を勧めることができます。プロピルヘキセドリン (例: ベンゼドレックス吸入器) には、高血圧患者に無監視で使用しないよう警告する内容は記載されておらず、効果がある可能性があります。もう一つの選択肢は、鼻腔ストリップ（例：Breathe Right）です。ストリップを適切に使用すると、鼻孔がわずかに開き、薬理学的に有効な成分を使用せずに患者が呼吸できる程度にまで開く可能性があります。
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右旋性異性体の方が正常な被験者の気分を高揚させる効果が高く、レボ型の 2 倍以上の効果があることが明らかになりました。35 [...] ナルコレプシーは、アンフェタミンで治療が成功した最初の疾患の 1 つであり、現在でもアンフェタミンの使用が認められる数少ない (唯一の) 臨床適応症の 1 つです。デキストロアンフェタミン (デキセドリン®) の必要な経口投与量は 1 日 5 ～ 120 mg ですが、ほとんどの患者は 1 日 2 ～ 4 回 10 mg を服用すれば効果があります。 [...] 非常に類似した化合物であるメチルフェニデート（リタリン®）を 1 日 2 回から 4 回 20 mg 投与すると、デキストロアンフェタミンと同等の効果があるが、副作用を引き起こす可能性は低いことが示されています。61 同じことはレボアンフェタミンにも当てはまります。62 [...] ただし、アンフェタミンはドーパミン経路に作用するため、管理された条件下でアンフェタミンの効果を調べることは価値があると考えられました。95 他の抗パーキンソン病薬を服用している 20 人の患者を対象に調査を行いました。デキストロアンフェタミンまたはレボアンフェタミンを投与された患者の一部（半数未満）に主観的な改善が見られましたが、客観的な改善はほとんどありませんでした。著者らは、アンフェタミンは主にシナプス前ニューロンからドーパミンとノルアドレナリンを放出することによって作用するため、パーキンソン病に効く可能性は低いと述べています。根本的な病理にはシナプス前ドーパミンの減少が関与しているため、アンフェタミンが放出するのに十分なドーパミンがないと考えられます。
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興味深いことに、d-およびl-アンフェタミン、メタンフェタミン、3,4-メチレンジオキシメタンフェタミン (MDMA)、およびその他の密接に関連する化合物も、ヒト胎児腎細胞における cAMP 刺激によって証明されているように、in vitro で TAAR1 受容体を活性化することができます。
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日本の化学者、緒方明は1919年にエフェドリンを前駆体として初めてメタンフェタミンを合成しました。[...] 1959年にS. Pfeiffer社は150～200 mgのメタンフェタミンを含むValo吸入器の製造を開始しました。4,5 [...] Temmler Pharmaceutical Companyは1938年にPervitinをヨーロッパ市場に導入しました。ペルビチンは 3 mg 錠剤として入手可能で、医師がドイツ軍部隊に提供できました。
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年、日本の化学者緒方明は、エフェドリンの構造を証明する取り組みの一環として、現在メタンフェタミンと呼ばれている密接に関連した化合物の合成を報告し、この結果は西洋の文献に記載されました（Amatsu & Kubota、1913年; Lee、2011年; Ogata、1920年）。 [...] その結果、1930 年代後半に競合他社が SKF の成功を模倣しようと考え始めたとき、彼らはメタンフェタミンに目を向けました。メタンフェタミンの効果はほぼ同等でしたが、合成法と薬理学的特性が 1920 年以前に公開されていたため、特許の制約がありませんでした。 [...] いずれにせよ、1940 年までにベンゼドリン硫酸塩は医学的に評価され、米国と英国の両方で、軽度のうつ病に有効な抗うつ剤として急速に売上を伸ばしました。ドイツでは、テムラー製薬会社がすぐに SKF を模倣し、メタンフェタミン (これも特許で保護されていません) 錠剤を Pervitin ブランドで販売し、1938 年頃に軽度のうつ病の患者に「仕事の喜び」を取り戻すと主張しました (Rasmussen、2006 年、Steinkamp、2006 年)。
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メタンフェタミンはデオキシエフェドリンとしても知られ、吸入剤（VICKS INHALER）として入手可能です。メタンフェタミンの揮発性塩基はメントール、樟脳、メチルサリチル酸、サッサフラス油、ボルニル酢酸と混合されており、吸入剤の顧客受容性を高めています。メタンフェタミンの鼻づまり除去効果は実験動物で実証されています（Aviado et al., 1959）。メタンフェタミンのその他の薬理学的特徴については、血管収縮薬（セクションVIII）および食欲抑制薬（セクションXV）としての使用の項で説明します。
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製品および製造元または供給元: Vicks Vapor Inhaler、Procter & Gamble。剤形: 鼻用吸入器。交感神経刺激薬: レボデオキシエフェドリン、50 mg/吸入器。防腐剤: なし。その他の成分: 酢酸ボルニル、カンフル、ラベンダーオイル、メントール。
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Vicks 蒸気吸入器 (VIKS): ジェネリック成分: l-デオキシエフェドリン。 薬の種類: 局所充血除去薬。 用途: 風邪やアレルギーによる鼻づまりの一時的な緩和。 一般情報: Vicks 蒸気吸入器には、鼻の血管を狭くしたり収縮させたりすることで局所充血除去薬として作用する l-デオキシエフェドリンが含まれています。 この作用により、鼻に供給される血液が減少し、鼻粘膜の腫れが軽減されます。 [...]
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