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リピンスキーの5つのルールは、ファイザーの5つのルール、または単に5つのルール（RO5）としても知られ、薬物らしさを評価したり、特定の薬理学的または生物学的活性を持つ化合物が、人間の経口活性薬物になる可能性のある化学的特性と物理的特性を持っているかどうかを判断したりするための経験則です。このルールは、経口投与される薬物のほとんどが比較的小さく、中程度の親油性分子であるという観察に基づいて、1997年にクリストファー・A・リピンスキーによって策定されました。[1] [2]
この規則は、薬物の吸収、分布、代謝、排泄（ADME ）など、人体における薬物動態にとって重要な分子特性を規定しています。ただし、この規則は化合物が薬理学的に活性であるかどうかを予測するものではありません。
このルールは、薬理学的に活性なリード構造を段階的に最適化して化合物の活性と選択性を高め、リピンスキーのルールで説明されているように薬物のような物理化学的特性が維持されるようにする創薬の過程で念頭に置くことが重要です。[3] RO5に準拠する候補薬は、臨床試験中の脱落率が低い傾向があり、そのため市場に出る可能性が高くなります。[2] [4]
一部の著者は、薬物が細胞内に侵入するための唯一の重要なメカニズムは受動拡散であると暗黙的に想定し、トランスポーターの役割を無視しているとして、5つのルールを批判している。例えば、オハガンと共著者は次のように書いている。[5]
この有名な「5 のルール」は、この点で大きな影響力を持っていますが、経口投与される新しい化学物質のうち、実際にそれに従うのは約 50 % にすぎません。
研究では、マクロライドやペプチドなど、リピンスキーフィルターで使用される化学規則に違反する天然物質もいくつかあることが実証されています。[6] [7] [8]
ルールの構成要素
リピンスキーの法則によれば、一般的に経口活性薬剤は以下の基準に1つ以上違反することはない。[9]
- 水素結合供与体の数は5以下（窒素-水素結合と酸素-水素結合の総数）
- 水素結合受容体は10個以下（すべて窒素原子または酸素 原子）
- 分子量が500ダルトン未満
- 計算されたオクタノール-水分配係数（Clog P）が5を超えない
すべての数字は 5 の倍数であることに注意してください。これがこのルールの名前の由来です。他の多くの経験則(たとえば、ボールドウィンの閉環規則)と同様に、多くの例外があります。
バリエーション
薬物類似性の予測を改善する試みとして、ルールは多くの拡張を生み出した。例えば、Ghoseフィルターである。[10]
ヴェーバーの法則は、分子量500のカットオフにさらに疑問を投げかけています。極性表面積と回転可能な結合の数は、化合物の大規模なデータセットにおいて、経口活性のある化合物とそうでない化合物をより適切に区別することがわかっています。[11]特に、次の2つの基準のみを満たす化合物:
- 回転可能な結合が10個以下で、
- 極性表面積は140Å2以下
経口バイオアベイラビリティが良好であると予測される。[11]
鉛のような
創薬の過程では、薬物候補の親和性と選択性を向上させるために、親油性と分子量が増加することが多い。そのため、ヒットとリードの最適化中に薬物類似性（RO5準拠）を維持することは難しいことが多い。そのため、ヒットが発見されるスクリーニングライブラリのメンバーは、分子量と親油性が低いものに偏るべきであると提案されており、そうすれば、医薬品化学者は、薬物類似性も備えた最適化された医薬品開発候補をより簡単に提供できるようになる。そのため、5のルールは、リード類似化合物を定義するための3のルール（RO3）にまで拡張されている。[12]
3 つのルールに準拠した化合物は、次の条件を満たす化合物として定義されます。
参照
参考文献
- ^ Lipinski CA、Lombardo F、Dominy BW、Feeney PJ (1997 年 1 月)。「薬物の発見と開発の現場で溶解度と透過性を推定する実験的および計算的アプローチ」。Advanced Drug Delivery Reviews。46 (1–3): 3–26。doi :10.1016/S0169-409X(00)00129-0。PMID 11259830 。
- ^ ab Lipinski CA (2004 年 12 月)。「鉛および薬物 類似化合物: 5 つのルールによる革命」。Drug Discovery Today: Technologies。1 ( 4): 337–341。doi : 10.1016 /j.ddtec.2004.11.007。PMID 24981612 。
- ^ Oprea TI、Davis AM、 Teague SJ、Leeson PD (2001)。「リードと薬物の間に違いはあるか？歴史的観点から」。Journal of Chemical Information and Computer Sciences。41 ( 5): 1308–1315。doi :10.1021/ci010366a。PMID 11604031。
- ^ Leeson PD 、 Springthorpe B (2007 年 11 月)。「医薬品化学における意思決定に対する薬物類似概念の影響」。Nature Reviews 。薬物発見。6 (11): 881–890。doi :10.1038/nrd2445。PMID 17971784。S2CID 205476574。
- ^ O Hagan S、Swainston N、 Handl J 、 Kell DB (2015)。「承認された医薬品の代謝物類似性に関する「 0.5のルール」」メタボロミクス。11 (2): 323–339。doi : 10.1007/ s11306-014-0733 - z。PMC 4342520。PMID 25750602。
- ^ Doak BC、Over B、 Giordanetto F、Kihlberg J (2014 年 9 月)。「5 つのルールを超えた経口薬開発可能領域: 薬剤と臨床候補からの洞察」。 化学と生物学。21 (9): 1115–1142。doi : 10.1016/ j.chembiol.2014.08.013。PMID 25237858。
- ^ de Oliveira EC、Santana K、Josino L、Lima E、Lima AH、de Souza de Sales Júnior C (2021年4月)。「機械学習アルゴリズムを使用した細胞透過性ペプチドの予測と化学空間でのナビゲーション」。Scientific Reports。11 ( 1 ) : 7628。Bibcode : 2021NatSR..11.7628D。doi : 10.1038 /s41598-021-87134-w。PMC 8027643。PMID 33828175。
- ^ Doak BC、Kihlberg J（2017 年2月）。「5のルールを超えた新薬発見 - 機会と課題」。 新薬発見に関する専門家の意見。12 （2）：115–119。doi ：10.1080 /17460441.2017.1264385。PMID 27883294。
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- ^ Ghose AK、Viswanadhan VN、Wendoloski JJ (1999 年 1 月)。「薬物発見のためのコンビナトリアルまたは医薬品化学ライブラリの設計における知識ベースのアプローチ。1. 既知の薬物データベースの定性的および定量的特性評価」。Journal of Combinatorial Chemistry。1 ( 1): 55–68。doi :10.1021/cc9800071。PMID 10746014 。
- ^ ab Veber DF、Johnson SR、Cheng HY、Smith BR、Ward KW、Kopple KD (2002 年 6 月)。「薬物候補の経口バイオアベイラビリティに影響を与える分子特性」。Journal of Medicinal Chemistry。45 ( 12 ) : 2615–2623。CiteSeerX 10.1.1.606.5270。doi :10.1021/jm020017n。PMID 12036371。
- ^ Congreve M、Carr R、Murray C、Jhoti H (2003 年 10 月)。「フラグメントベースのリード発見のための「3 つのルール」?」Drug Discovery Today . 8 (19): 876–877. doi :10.1016/S1359-6446(03)02831-9. PMID 14554012。
外部リンク
- ChemAxonの Marvin および Calculator プラグインを使用した、水素結合の供与体/受容体、質量、logP の無料オンライン計算- Java が必要です
- 薬物類似性の計算 – Javaが必要