同種免疫

同種免疫（同種免疫と呼ばれることもある）は、同種抗原または同種抗原と呼ばれる、同じ種のメンバーからの非自己抗原に対する免疫反応である。同種抗原の2つの主要なタイプは、血液型抗原^[1]と組織適合性抗原である。同種免疫では、体は同種抗原に対する抗体（同種抗体と呼ばれる）を作成し、輸血された血液、同種移植された組織、場合によっては胎児さえも攻撃する。同種免疫（同種免疫）反応は移植片拒絶反応をもたらし、これは移植片機能の劣化または完全な喪失として現れる。対照的に、自己免疫は自己自身の抗原に対する免疫反応である。（allo-接頭辞は「その他」を意味し、auto-接頭辞は「自己」を意味する。）同種免疫（同種免疫）は、同種免疫になるプロセス、つまり関連する抗体を初めて開発するプロセスである。

同種免疫は、ドナーと移植片レシピエントの高度に多型的な遺伝子産物、主に主要組織適合遺伝子複合体の遺伝子の相違によって引き起こされます。これらの産物は、Tリンパ球やその他の単核白血球によって認識され、移植片に浸潤して損傷を与えます。

輸血により、輸血された細胞に対して同種抗体が反応し、輸血反応が起こる可能性があります。標準的な血液適合性検査を行っても、 ABO および Rh 以外の ヒトの血液型システムに対して反応を起こすリスクがあります。

胎児および新生児の溶血性疾患は、母親の抗体が胎児の抗原に耐えられないという点で輸血反応に似ており、妊娠中の免疫寛容が損なわれた場合に発生します。多くの場合、母親の免疫系が胎児の血液細胞を攻撃し、胎児貧血を引き起こします。HDN は軽度から重度まであります。重症例では生存するために子宮内輸血または早期出産が必要ですが、軽症例では出産時に光線療法のみが必要になる場合があります。^[2]

急性拒絶反応は、抗原特異的Th1および細胞傷害性Tリンパ球によって引き起こされます。これらの細胞は、同種抗原の発現により移植組織を認識します。移植片は、移植後数日または数週間以内に拒絶反応を起こします。^[3]

超急性拒絶反応および促進性拒絶反応は、同種移植に対する抗体を介した免疫反応です。移植を受ける人の血液には、移植前からすでに循環抗体が含まれています^[3] – IgMまたは以前の免疫付与（例：繰り返しの輸血）によって生じた抗体のいずれかです。超急性拒絶反応の場合、抗体が補体を活性化します。さらに、好中球によって反応が促進されることがあります。このタイプの拒絶反応は非常に速く、移植後数分または数時間で拒絶反応が起こります。促進性拒絶反応は、抗体の Fc 部分に結合するFc 受容体を介して、食細胞とNK 細胞の活性化（補体の活性化ではありません）を引き起こします。移植片拒絶反応は 3 ～ 5 日以内に起こります。このタイプの拒絶反応は、異種移植に対する典型的な反応です。

慢性拒絶反応はまだ完全には解明されていないが、同種抗体やサイトカインの産生と関連していることがわかっている。血管の内皮が損傷しているため、移植片に十分な血液が供給されず、線維組織（線維症）に置き換わってしまう。^[4]このように移植片が拒絶反応を起こすには少なくとも2ヶ月かかる。

CD4 ⁺およびCD8 ⁺ Tリンパ球は、他の単核白血球（このトピックに関する正確な機能は不明）とともに拒絶反応に関与しています。^[3] Bリンパ球、NK細胞、サイトカインもこれに関与しています。

• 細胞性拒絶 – CD4 ⁺および CD8 ⁺ Tリンパ球、NK細胞
• 体液性拒絶反応 – Bリンパ球
• サイトカイン

体液性（抗体媒介性）拒絶反応は、ドナーのMHCクラスIおよびII分子に対する同種抗体を産生するレシピエントのBリンパ球によって引き起こされます。^[5]これらの同種抗体は補体を活性化し、標的細胞の溶解を引き起こします。あるいは、ドナー細胞は、単核白血球のFc受容体を介して貪食を開始する同種抗体で覆われています。体液性拒絶反応のメカニズムは、超急性拒絶反応、促進性拒絶反応、慢性拒絶反応に関連しています。同種免疫は新生児B細胞によっても制御されます。^[6]

CD4 ⁺ Tリンパ球が同種抗原を認識するサイトカイン微小環境は、免疫応答の極性化に大きな影響を与えます。

• CD4 ⁺ Tリンパ球は、IL-12 （通常は成熟した樹状細胞によって分泌される）の存在下でTh1 ヘルパー細胞に分化します。Th1細胞は炎症誘発性サイトカインIFN-γを産生し、同種移植組織を破壊します。
• IL-4があれば、CD4 ⁺ Tリンパ球はIL-4とIL-5を分泌するTh2細胞になります。^[3]そして、同種移植寛容が観察されることが多いです。^[7]
• TGF-βは炎症性サイトカインの非存在下でFoxp3遺伝子の発現を誘導し、CD4 ⁺ Tリンパ球を制御性T細胞（Treg）に分化させます。^[3]制御性T細胞は抗炎症性サイトカインIL-10とTGF-βを産生し、同種移植寛容を保証します。
• しかし、 IL-6またはIL-21とTGF-βが存在すると、CD4 ⁺ Tリンパ球は組織破壊性のTh17 表現型を獲得し、IL-17を分泌する。^[8]

NK細胞は移植組織を直接標的にすることもできます。これは、活性化NK細胞受容体と抑制性NK細胞受容体のバランスと、移植片によって発現されるそれらのリガンドに依存します。KIR（キラー細胞免疫グロブリン様受容体）ファミリーの受容体は、具体的なMHCクラスI分子に結合します。移植片の表面にこれらのリガンドがある場合、NK細胞は活性化されません（KIR受容体は抑制シグナルを提供します）。したがって、これらのリガンドが欠落している場合は、抑制シグナルがなく、NK細胞は活性化されます。NK細胞は「ミッシングセルフ戦略」^{[9]によって標的細胞を認識し、その細胞傷害性顆粒から放出される酵素パーフォリンとグランザイムによってそれらのアポトーシスを誘導します。アロ反応性NK細胞はまた、炎症性サイトカインIFN-γとTNF-αを分泌し、APC（}抗原提示細胞）の表面上のMHC分子と共刺激受容体の発現を増加させます。これによりAPCの成熟が促進され^[10]、直接的および間接的な同種抗原認識経路（下記参照）によってT細胞の同種反応性が増幅されます。NK細胞はFoxp3 ⁺制御性Tリンパ球も殺すことができ^[9]、免疫応答を移植寛容から拒絶へとシフトさせます。NK細胞はAPCの成熟とT細胞の発達に影響を与える能力に加えて、ドナーAPCを殺すことによって^[11]、または抗炎症性サイトカインIL-10とTGF-βを分泌することによって、移植組織に対する同種免疫応答を軽減または防止できる可能性があります。^[12]ただし、NK細胞のサブポピュレーションは、同種反応率と免疫調節能が異なることに注意することが重要です。免疫抑制剤に関しては、NK細胞への影響はT細胞と比較して穏やかです。^[9]

同種抗原認識

APC表面上の同種抗原は、受容体Tリンパ球によって2つの異なる経路で認識される：^[13]

• 直接的な同種抗原認識– ドナーの APC が移植抗原を提示しているときに発生します。レシピエントの T リンパ球は、MHC 分子のみ、または MHC 分子と外来ペプチドの複合体のいずれかを同種抗原として識別できます。CD8 ^{+ T リンパ球の特定の}T 細胞受容体(TCR) は、MHC クラス I 分子との複合体を形成するときにこれらのペプチドを認識し、CD4 ⁺ T リンパ球の TCR は MHC クラス II 分子との複合体を認識します。
• 間接的同種認識- レシピエントのAPCは移植組織に浸潤し、他の外来ペプチドと同様に、ドナーのMHC糖タンパク質をMHCクラスII分子によって処理して提示します。間接的同種認識のメカニズム、したがってCD4 ⁺ Tリンパ球の関与は、移植片拒絶の主な原因です。^{[14] [15]}そのため、ドナーとレシピエントのMHCクラスII分子の適合性は、移植に関する最も重要な要素です。

Tリンパ球の活性化

T リンパ球は、次の 2 つの条件下で完全に活性化されます。

• T リンパ球は、直接的または間接的な同種抗原認識経路を通じて APC によって提示される複雑な MHC 同種抗原を認識する必要があります。
• Tリンパ球は共刺激シグナルを受け取らなければならない。T細胞表面には共刺激分子があり、APCはそのリガンドを発現する^{[16] （例えば、すべてのナイーブCD4 +}およびCD8 ⁺ Tリンパ球の表面にある分子CD28は、リガンドCD80およびCD86に結合できる）。受容体-リガンド結合はT細胞シグナル伝達を誘発し、IL-2産生、クローン増殖、そしてエフェクターTリンパ球およびメモリーTリンパ球の発達をもたらす。^[17]対照的に、Tリンパ球上にはT細胞活性化の阻害を引き起こす受容体もある（例えば、CD80およびCD86にも結合するCD152/CTLA-4受容体）。 [18] Tリンパ球が共刺激シグナルを受け取らないと、その活性化は失敗し、無細胞状態になる。^{[19 ]}

同種免疫応答は、炎症誘発性サイトカインおよびAPC成熟およびIL-2産生を担うCD4 ⁺ Tリンパ球^[20]によって増強される可能性がある。IL-2は記憶CD8 ⁺ T細胞の発生に極めて重要である。^[21]これらの細胞は、移植後に深刻な問題を引き起こす可能性がある。過去にさまざまな感染症に曝露された影響として、抗原特異的Tリンパ球が患者の体内に発生している。その一部は記憶細胞として生体内に保持され、これらの細胞が「交差反応性」、つまり無関係だが類似の移植同種抗原に対する免疫応答の原因となる可能性がある。^[22]この免疫応答は二次免疫応答と呼ばれ、より迅速で、より効率的で、より強力である。

移植組織は、免疫抑制剤が存在せず、組織学的拒絶反応の徴候がない場合に機能し、免疫能のあるレシピエントに受け入れられます。宿主は、同じドナーからの別の移植片を受け入れることができますが、異なるドナーからの移植片を拒絶する可能性があります。^[23] 移植片の受容は、炎症性Th1、Th17リンパ球、および抗炎症性制御性T細胞のバランスに依存します。 ^[3]これは、前述のように、CD4 ⁺ Tリンパ球が活性化されるサイトカイン微小環境、および炎症レベルによって影響を受けます（生物に侵入する病原体は、さまざまな程度に免疫系を活性化し、炎症性サイトカイン分泌を引き起こし、それによって拒絶反応を助長するため）。^[24] 免疫抑制剤は免疫応答を抑制するために使用されますが、その効果は特異的ではありません。したがって、生物は感染によりはるかに簡単に影響を受ける可能性があります。将来の治療の目標は、これらのリスクを防ぐために特に同種免疫応答を抑制することです。耐性は、ほとんどまたはすべてのアロ反応性T細胞を排除し、アロ反応性エフェクター細胞を阻害できる制御細胞を優先してアロ反応性エフェクター-制御性Tリンパ球比に影響を与えることによって達成できる。^[3]別の方法は、アロ反応性Tリンパ球活性化中の共刺激シグナル遮断に基づくものである。^[25]

• 同種移植疾患
• 同種移植
• 新生児同種免疫性血小板減少症
• 新生児溶血性疾患

• 細胞および分子免疫学、第 7 版、Abul K. Abbas、Andrew H. Lichtman、Shiv Pillai 著。Saunders 著作権。

• 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)におけるアロ抗原
• 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)における同種抗原