ヒドロキシエチルデンプン

ヒドロキシエチルデンプン
臨床データ
商号	ヘスパン、ボルベン、ボリュライト、テトラヘス、ヘスター
; 投与経路	静脈内
ATCコード	B05AA07 ( WHO );
法的地位
法的地位	米国：警告;
薬物動態データ
消失半減期	1.4時間
排泄	腎臓
識別子
CAS番号	9005-27-0 ;
ケムスパイダー	17340832 ;
ユニ	875Y4127EA;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID3046829;
ECHA 情報カード	100.120.749
化学および物理データ
モル質量	130～200 kg/mol（標準）
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
	笑顔 O(CCO)[C@H]1O[C@@H]([C@@H](OCCO)[C@H](OCCO)[C@H]1OCCO)COCCO.OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O;
	InChI InChI=1S/C16H32O11.C6H12O6/c17-1-6-22-11-12-13(23-7-2-18)14(24-8-3-19)15(25-9-4-20)16(27-12)26-10-5-21;7-1-2-3(8)4(9)5(10)6(11)12-2/h12-21H,1-11H2;2-11H,1H2/t12-,13-,14+,15-,16+;2-,3-,4+,5-,6+/m11/s1 ; キー:DNZMDASEFMLYBU-RNBXVSKKSA-N ;
	（確認する）

ヒドロキシエチルデンプン（HES/HAES ）は、ボルベンなどのブランド名で販売されている非イオン性デンプン誘導体で、静脈内療法の増量剤として使用されます。重篤な患者にHESを使用すると、死亡や腎臓障害のリスクが高まります。^[2]^[3]

HESは一般的な用語であり、平均分子量、モル置換度、濃度、C2/C6比、最大一日投与量に応じて細分化することができます。^[4]欧州医薬品庁は、2013年6月に適応症の縮小に合意するプロセスを開始し、2013年10月に完了しました。^[5] EUでの完全撤退プロセスは2018年に完了すると予想されていました。

医療用途

ヒドロキシエチルデンプンの静脈内注射液は、外傷、手術、またはその他の問題による重度の失血後のショックを予防するために使用されます。しかし、他の静脈内注射液と比較して予後不良のリスクが高いようで^[2]、死亡リスクを高める可能性があります。^[6]

副作用

HESは、アナフィラキシー様反応（過敏症、軽度のインフルエンザ様症状、心拍数の低下、心拍数の上昇、気道のけいれん、非心原性肺水腫）を引き起こす可能性があります。また、ヘマトクリットの低下や血液凝固障害にも関連しています。6%溶液（ヘスパン）1リットルで第VIII因子レベルが50%低下し、 aPTTが延長し、vWFも減少します。^[7]ヘタスターチ投与の凝固作用は、フィブリン塊への直接移動と血清の希釈効果です。ヘタスターチは、血小板上の糖タンパク質IIb-IIIaの利用可能性を低下させることにより、血小板機能不全を引き起こす可能性があります。

HES誘導体は、乳酸リンゲル液と比較して、重症敗血症の場合に単独で使用した場合、急性腎不全および腎代替療法の必要性の増加率、および長期生存率の低下を引き起こすことが実証されています。^[8] 重症敗血症患者におけるHES 130kDa/0.42の効果をテストしたところ、LRと比較して腎不全および死亡率の増加率が見られました。^[9]中分子量HES溶液は有害作用を伴う可能性があるため、敗血症性ショックの患者には日常的に使用しないことが推奨されています。^[10]

2010年から2011年にかけて、ヨアヒム・ボルトに関連する多数の研究論文が倫理的理由で撤回されたため、この日付以前に作成されたHES製剤に関する臨床ガイドラインに影響を及ぼす可能性があります。^[11] 2013年に行われた重症患者に対するHESのメタアナリシスでは、ボルトの研究のみがHESによる改善を示し、他のすべての研究では有意なリスクが示され、利点は見られませんでした。^[12]

禁忌

処方情報には以下の禁忌事項が記載されています。

この製品は、ヒドロキシエチルデンプンに対して過敏症またはアレルギーのある人には使用しないでください。
血液量の低下に関連しない腎不全の患者および透析を受けている患者は、血液量増加のために使用されるこの製品の高用量の投与を避ける必要があります。
ヒドロキシエチルデンプンを生理食塩水と混合して調製することは、血中のナトリウムまたは塩素の濃度が著しく上昇している人には禁忌です。
頭蓋内出血のある患者はこの製品を使用しないでください。

2013年11月25日、HES溶液のリスクと利点に関する新しい情報を議論するための公開ワークショップの後、^[13] USFDAは処方情報にブラックボックス警告を追加すると発表しました。これには医療専門家に対する以下の推奨事項が含まれています。^[14]

敗血症患者を含む重篤な成人患者には HES 溶液を使用しないでください。
腎機能障害の既往歴がある患者には使用しないでください。
腎障害の兆候が最初に現れたら、HES の使用を中止してください。
HES 投与後 90 日まで腎代替療法が必要になることが報告されています。すべての患者において、少なくとも 90 日間は腎機能のモニタリングを継続してください。
過剰な出血が起こる可能性があるため、心肺バイパスを伴う開胸手術を受ける患者には使用を避けてください。
凝固障害の最初の兆候が現れたら、HES の使用を中止してください。
重度の肝疾患の患者にはHES製品を使用しないでください。
HES 製品を投与されている患者の肝機能をモニタリングします。

安全上の懸念

高分子量HESは、凝固障害、掻痒、腎毒性、急性腎不全および死亡と関連付けられている。^[9]^[15]一方、低分子量HESはそのような有害作用を示さないようである。^[4]しかし、低分子量HESは重大な安全性の懸念を引き起こすと示唆する人もいる。彼らは、そうでないと結論付ける研究は、「不適切な比較対象、短すぎる観察期間、低い累積投与量、低リスク患者」を含むいくつかの理由から信頼できないとしている。（Hartog＆Reinhart、2009、p 1340）。^[15] 6S試験の最近の結果は、これらの懸念を裏付けているように思われる（以下を参照）。

2012年6月、ニューイングランド医学ジャーナルに6S論文が掲載され、敗血症におけるヒドロキシエチルデンプンの使用に関する懸念が提起された。具体的には、著者らは、ヒドロキシエチルデンプン（リンゲル液酢酸塩とは対照的に）による蘇生は、死亡または末期腎不全のリスク増加につながることを示した。^[16]この研究では、製薬会社B.BraunのTetraspan（HES 130/0.42）を使用したが、出版物のオリジナル版には製品仕様HES 130/0.4が記載されていた。^[16]同様の製品を製造しているが仕様がHES 130/0.4の製薬会社Fresenius Kabiは、製品仕様の誤解を招く使用を是正するよう求め、著者のAnders Pernerに対して訴訟を起こすと脅している。 ^[17] Fresenius Kabiは研究結果を疑っていなかったが、学術界は企業によるこの種の行為に懸念を表明した。^[17]

CHEST 研究では、7000 人の患者を対象に Hes130/0.40 と生理食塩水を比較しました。この研究は 6s よりも病状の軽い患者を対象に実施されましたが、死亡率の増加は 6s と同程度でした。また、全体的な透析率も大幅に増加しました。クレアチニンの増加は、病態生理学的根拠を裏付けました。さらに、患者はより多くの血液製剤を必要とし、肝不全や掻痒が有意に増加しました。この研究は2012 年 10 月にNEJMに掲載されました^。[18]

その結果、2012年11月に欧州規制機関（EMA）はすべてのHES製品の安全性を評価する公式手順を開始しました。FDAは2012年9月にHESの安全性の懸念に対処する公開ワークショップを開催しましたが、^[13]参加者の大多数によると、これは規制当局が対処すべき問題です。Surviving Sepsis Campaignは、敗血症患者の治療にHESを禁止することを決定しました。 ^[19]

2013年6月14日、欧州の規制当局EMAの安全委員会であるPRACは、公式ウェブサイトで、ヨーロッパでのすべてのHES製品の販売承認を一時停止するよう勧告した。3つの大規模試験（VISEP、6S、CHEST）の結果に基づくと、リスク便益比はマイナスである。どの患者集団でも臨床的利益を実証できず、重要な臓器での製品の長期保管による腎不全など、害の十分な証拠があり、潜在的な適応症は厳しく制限されていた。^[5] FDAは6月24日に追随した。MHRAは、リスクが潜在的な利益を上回り、より安全で安価な代替品が利用できることから、6月27日にHES製品をリコールした。^[14]^[20] 2021年7月、FDAは米国でHESのラベルをさらに制限した。手術室の患者にも副作用があるため、この製品は、体液補充療法用の他の液体が利用できない場合にのみ使用する必要があります。これにより、HESの使用は一例として戦場に限定されます。^[21] この否定的な評価により、HESの最大手2社は米国での世界的なHESブランドの登録を抹消した。^[22]^[23]

EMA は、この問題のさらなる検討に役立てるため、2017 年 12 月 18 日に臨時専門家会議を開催しました。一部の試験はまだ完了していませんでしたが、さらに長期のデータもいくつか公開されていました。2018 年 1 月 12 日、PRAC [医薬品安全性リスク評価委員会] は、ヒドロキシエチルデンプンを含む医薬品の販売承認を取り消すよう欧州医薬品庁に勧告しました。問題は、一部の使用が制限された許可の範囲外で、危害の証拠がある診療領域で使用されている可能性があることでした。産後出血などの診療領域では WHO ガイドライン外での使用が続いているという証拠があるため、これは世界的な問題である可能性があります。この勧告は、2018年1月26日に相互承認・分散手続き調整グループ（CMDh）によって採択された。 ^[24] 2018年4月、欧州委員会はPRACとCMDhに、使用中止によって生じる可能性のある満たされていない医療ニーズ、および追加のリスク最小化措置の実現可能性と有効性をさらに検討するよう要請した。これらの特定の側面を検討した後、2018年5月にPRACは以前の使用中止勧告を確認し、改訂された勧告をCMDhに送付した。CMDhは、患者を保護するための追加措置の組み合わせが実施されることを条件に、輸液用のHESソリューションは市場に残されるべきであると結論付けた。欧州委員会は、2018年7月17日にEU全体に法的拘束力のある決定を下した。^[25] 2022年5月22日、EMSはEUでHESを禁止した。 2018年に病院へのアクセス管理や使用者のトレーニングの措置が実施されましたが、ICU/敗血症患者への使用は止まりませんでした。臨床的効果が実証されていない薬剤がこれらの患者に害を及ぼすことを防ぐため、EU内のすべてのHESの登録が停止されています。^[26]

薬物動態

異なるタイプのヒドロキシエチルデンプンは、通常、平均分子量（通常約 130 ～ 200 kDa、ただし、特定の溶液にはさまざまなサイズの分子が含まれることに留意してください）とモル置換度（デンプン分子のグルコース単位の何パーセントがヒドロキシエチル単位で修飾されているか）（通常約 0.35 ～ 0.5）で表されます。ヒドロキシエチルデンプンの溶液は、濃度（%、つまり 100ml あたりのグラム数）でさらに表されることがあります。たとえば、市販のヒドロキシエチルデンプン（Voluven）は、6% HES 130 / 0.4 と表されます。

排泄はモル置換度に依存する。腎閾値（60～70 kDa）より小さい分子は尿中に容易に排泄されるが、大きい分子の一部は血漿α-アミラーゼによって代謝され、その後分解産物が腎排泄される。しかし、HESは部分的にしか分解・排泄されず、大部分の代謝は不明である。投与されたHESの約3分の1から3分の2は、24時間の尿排泄では説明できない。ある研究では、72時間にわたる累積排泄量は投与量の50％であった。HESは、注入後4か月間血漿中に、またHES注入後54か月まで皮膚組織中に検出可能であった。投与されたHESは、さまざまな組織内に大量に蓄積し、数年間にわたって残留することがある。^[27]したがって、HESは24時間以上投与すべきではない。^[28]

参照

参考文献

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さらに読む

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外部リンク

ヘスパンに関する情報
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[23] 「連邦登録簿」FDA。2021年9月22日。 2023年2月22日閲覧。

[24] 「欧州医薬品庁 - ヒト用医薬品 - ヒドロキシエチルデンプン（HES）含有医薬品」www.ema.europa.eu。2018年1月28日時点のオリジナルよりアーカイブ。2018年1月27日閲覧。

[25] 「ヒドロキシエチルデンプン溶液：CMDhが患者を保護するための新しい対策を導入」。欧州医薬品庁。2018年7月17日。

[26] 「ヒドロキシエチルデンプン点滴液、市場からの撤退を推奨 | 欧州医薬品庁」 2022年2月24日。 2022年6月11日閲覧。

[27] Bork K (2005年1月). 「ヒドロキシエチルデンプンによる掻痒の誘発: レビュー」.英国皮膚科学ジャーナル. 152 (1): 3–12. doi :10.1111/j.1365-2133.2004.06272.x. PMID 15656795. S2CID 13483776.

[28] 「PRACは、ヒドロキシエチルデンプン溶液（HES）を敗血症または火傷の患者、あるいは重篤な患者に使用するべきではないことを確認しました」（プレスリリース）。欧州医薬品庁、医薬品安全性リスク評価委員会。2013年10月11日。2018年7月30日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2013年10月11日閲覧。