歴史的背景 1964年、バッセルとホッタは、フランクリン・スタール の染色体説を研究中に発見したeccDNAの最初の発見を発表しました。[ 10 ] 電子顕微鏡 を使用して分離したコムギの核とイノシシの精子を可視化しました。[ 10 ] [ 10 ] 1965年、アーサー・スプリッグスの研究グループは、5人の小児患者の胚性腫瘍と1人の成人患者の気管支癌 のサンプルからeccDNAを特定しました。[ 11 ]
21世紀の研究 21世紀には、研究者たちは、eccDNAの特定のサブタイプをより詳細に特徴づけること、および生物システム内でのこれらの分子の構造と機能に焦点を当ててきました。[ 27 ]
2012年、柴田らはマイクロDNA と呼ばれる特定のタイプのeccDNAを発見した。[ 6 ] マイクロDNAを発見した。 [ 6 ] 2017年、Turnerらは全ゲノムシーケンス （WGS）、細胞遺伝学的解析 、構造モデリングを用いて、染色体外環状DNAが高度に増幅され、様々な種類の癌 で一般的であることを明らかにした。[ 28 ] [ 28 ] [ 28 ] 2018年、Møllerらは健康なヒトの筋肉と血液細胞の サンプルを使用して10万種類以上のeccDNAを特定し、eccDNAが体細胞 内に遍在している可能性があることを示唆した。[ 29 ] 2019年にWuらはecDNA（eccDNAのサブタイプ）がクロマチン と結合することを発見したが、染色体 とは異なり、高次の凝縮構造を持たないため、アクセス性が高まる。[ 30 ] 2021年、WangらはeccDNAの形成について詳しく説明し、eccDNAの免疫刺激機能を特定した。 [ 31 ] [ 31 ]
eccDNAの精製 従来、eccDNAは、まず粗染色体外DNAを分離し、次にエキソヌクレアーゼ消化によって線状DNAを消化するという2段階の手順で精製されていました。[31] しかし、この手法では、エキソヌクレアーゼ 消化 だけで はすべて [ 31 ] [ 31 ]
細胞はまず90%以上のメタノールで脱水した。粗染色体外DNAを抽出するため、細胞をpH11.8のアルカリ溶解バッファーで溶解し、中和バッファーで中和した後、沈殿バッファーを用いて沈殿させた。他の細胞成分からDNAを分離するために、市販のプラスミド精製キットのシリカカラムを使用した。 溶出されたDNAは、ミトコンドリアDNA （mtDNA ）を線状化する制限酵素 PacI と、線状DNAを消化できるエキソヌクレアーゼで消化された。 最後に、エキソヌクレアーゼ消化では除去されなかった線状DNAを除去するため、市販の溶液とシリカビーズを用いて環状DNAを選択的に回収した。
当初、ダブルミニッツ （DM）という用語は、初期の研究ではしばしばペアで現れたため、染色体外環状DNAを指すのに一般的に使用されていました。 [ 27 ] マイクロDNA ）が特定されました。2014年にBarretoらは、ダブルミニッツは染色体外DNAの約30%しか占めていないことを明らかにしました。[ 32 ] [ 32 ]
構造 eccDNAは、ヒト、植物、動物の細胞で発見されている環状DNAであり、染色体DNA に加えて細胞核 内に存在します。eccDNAは、数百塩基からメガ塩基までのサイズがあり、ゲノムDNAに由来するため、ミトコンドリアDNA （mtDNA）などの他の環状DNAとは区別されます。 [ 1 ] ムチン やチチン などのタンパク質コード遺伝子のエクソン から形成されることがあります。研究者らは、eccDNAが特定のエクソンの 転写 を阻害または促進することによって、遺伝子の異なるアイソフォーム の発現に寄与する可能性があると仮説を立てています。[ 1 ]
eccDNAは、サイズと配列に基づいて、小型多分散環状DNA（spcDNA）、テロメア環状DNA（t-circles）、マイクロDNA （100～400 bp）、および染色体外DNA（ecDNA）を含む4つの異なるカテゴリーの環状DNAの1つに分類されています。[ 27 ] [ 27 ]
eccDNA生合成 複製スリップによるeccDNAの形成 ODERAによるeccDNA形成機構 複製スリップによるEccDNA形成、微小欠失なし 二本鎖切断eccDNA形成 eccDNA生成の正確なメカニズムはまだ不明ですが、いくつかの研究では、eccDNA生成はDNA損傷修復[ 33 ] [ 33 ] [ 34 ] 相同組換え [ 35 ] 複製ストレス に関連している可能性があることが示唆されています。[ 33 ] 複製スリップにより 鋳型鎖 にループが形成され、それが切除されて環状に連結され、染色体 に微小欠失 が生じる、(2)複製スリップにより 産物鎖にループが形成され、それが切除されて環状に連結されるが、染色体 に微小欠 失は生じない、(3) eccDNA形成のODERAメカニズム、(4)反復領域の二本鎖切断が 相同組換え によって修復され、その際に断片が環状になり、染色体に微小欠失が生じる [ 1 ]
2021年に実施された研究では、アポトーシス 細胞がeccDNAの供給源であることが実証されました。これは、精製法によるeccDNA形成にはアポトーシス DNA断片化 （ADF）が必須であることを示す研究に基づいて結論付けられました。[ 31 ]
eccDNAは微小核形成の結果として生成されることがあり、染色体不安定性 を示している。有糸分裂中の早期アポトーシスおよび/または染色体分離のエラーが微小核形成につながる可能性があると提唱されている。[ 36 ]
非癌細胞におけるeccDNA eccDNAが非癌細胞に存在するかどうかをテストするために、マウス胚性幹細胞 とサザンブロット 解析が使用されました。その結果、eccDNAは癌細胞と非癌細胞の両方に存在することが確認されました。[ 31 ] 。 [ 31 ]全長 ゲノムマッピングにより、同じ 染色体 上または異なる染色体 上の隣接、重複、または入れ子の位置を含む、異なるゲノムアライメントパターンが示されました。[ 31 ] [ 31 ] [ 31 ] リガーゼ 酵素 Lig1 、Lig3 、Lig4 [ 31 ] 。 CH12F3 マウスB リンパ球 細胞株のノックアウト モデルを使用して、2021 年に実施された研究では、これらの細胞で eccDNA 生成の主要なリガーゼとしてLig3 が特定されました。 [ 31 ]
関数 eccDNAの正確な機能については議論があるが、いくつかの研究では、eccDNAが癌 における遺伝子増幅 [ 1 ] 免疫機能 [ 31 ] 老化 [ 34 ] [ 35 ] [ 37 ]
免疫系におけるeccDNAの機能 2021年に実施された研究によると、eccDNAのもう1つの機能は、免疫刺激剤 としての役割である可能性がある。[ 31 ] サイトカイン 誘導剤よりも、I型インターフェロン （IFNα、IFNβ）、インターロイキン-6 （IL-6）、および腫瘍壊死因子 （TNF）を著しく誘導する。[ 31 ] 同様のパターンはマクロファージ でも観察され、データによると、eccDNAは骨髄 由来樹状細胞 と骨髄由来マクロファージの 両方を活性化する非常に強力な免疫刺激剤である。[ 31 ] 酵素 で処理してeccDNAの線状バージョンを生成した。[ 31 ] 免疫系の 活動の重要な指標であるサイトカイン 転写が 、線状化処理と比較して未処理のeccDNAで著しく高いことが示され、eccDNAの免疫機能は遺伝子配列自体ではなく、eccDNAの環状構造によってもたらされることが示唆された。[ 31 ]
アプリケーション
老化における役割 酵母は 老化の 研究のためのモデル生物であり、eccDNAは古い細胞に蓄積し、酵母の老化を引き起こす役割を果たしていることが示されている。[ 37 ] この概念が哺乳類 などの高等生物にも普遍的に存在するかどうかについては、引き続き推測が続けられている。[ 37 ]
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