ダブルミニッツ

二重染色体断片（DM ）は染色体外DNAの小さな断片で、乳がん、肺がん、卵巣がん、結腸がん、そして最も有名な神経芽腫を含む多数のヒト腫瘍で観察されています。これらは、腫瘍の発生過程における染色体破砕症^[1]の結果としての遺伝子増幅の現れであり、細胞に成長と生存のための選択的優位性を与えます。この選択的優位性は、二重染色体に増幅されたがん遺伝子や薬剤耐性に関与する遺伝子が頻繁に含まれることによって生じます。DMは、実際の染色体と同様にクロマチンで構成され、細胞分裂中に細胞の核内で複製されます。一般的な染色体とは異なり、DMは最大で数百万塩基対の大きさの環状 DNA断片で構成され、セントロメアやテロメアは含まれていません。さらに、DMには重要な調節要素が欠けていることが多く、遺伝子が恒常的に発現できるようにしています。ecDNAという用語は、より一般的な意味で DM を指すために使用されることがあります。Double Minute という用語は、顕微鏡でこれらの特徴を視覚化したことから始まります。double はドットがペアで見つかったため、minute はドットが非常に小さいためです。

形成

DM形成の最も一般的に提案されているメカニズムは、クロモトリプシスによるもので、単一の壊滅的なイベントで最大数百のゲノム配置が発生し、再統合されなかった染色体断片が結合してDMが作成されます。^[1]クロモトリプシス以外のDM形成の特定のモデルも提案されています。「欠失プラスエピソーム」モデル（「エピソームモデル」とも呼ばれる）では、DNAセグメントが無傷の染色体から切り取られ、環状化され、相互組み換えによってDMとして増幅されます。^{[2] 「転座-切除-欠失-増幅」モデルは、}転座イベント中に、染色体から増幅された遺伝子を削除する過程で、ブレークポイント領域からDMが形成されることを支持しています。 ^[3]もう一つの提案されたメカニズムは、GLC1細胞株で示された多段階の進化プロセスであり、アンプリコン内の一連の染色体変異イベントによってDMのサブポピュレーションが作成されます。^[4]これらのモデルとは別に、いくつかの研究では、細胞融合後の均質染色領域（HSR）の分解、^[5]低酸素による脆弱部位の活性化による染色体切断、^[6]またはDNAメチル化レベルの低下など、DM形成の他のプロセスが示唆されています。^[7]

遺伝子増幅における役割

DM の形成は、遺伝子増幅における役割において特に重要です。遺伝子を保持する能力に加えて、DM は自律的に複製し、さらなる遺伝子増幅を促進します。^[2]また、DM の円形で圧縮度の低い構造は、転写要素にアクセスしやすく、エンハンサーと接触しやすい、よりオープンな構造を持つことで、転写レベルの向上を可能にします。^[8]「切断-融合-架橋」サイクルは、細胞分裂が起こる際にテロメアの損失によって姉妹染色分体が繰り返し結合したり引き離されたりする現象を表し、染色体内遺伝子の増幅を説明する一般的なモデルです。このプロセスは DM を直接生成するわけではありませんが、DM 形成の初期段階であることが示唆されているため、DM による遺伝子増幅にも寄与する可能性があります。^[9]

がんにおける役割

腫瘍細胞にDMが存在することはあまり一般的ではありませんが、特定の癌では発生率が高いことがわかっています。癌のデータベースを広範に検索したところ、全症例の約1.4%がDM陽性であり、癌の種類の中では神経芽腫が31.7%とDMの頻度が最も高いことがわかりました。^[10]癌遺伝子や薬剤耐性遺伝子など、腫瘍細胞の増殖をサポートする特定の遺伝子の増幅は、悪性腫瘍の細胞採用に不可欠です。^{[11]遺伝子増幅における役割により、DMの存在は腫瘍増殖の加速要因となる可能性があります。その一例は、}急性骨髄性白血病の患者におけるDMによるMYC遺伝子の増幅であり、これは生存率の低下と相関しています。^[12]ヒト腫瘍細胞における染色体外増幅遺伝子の喪失を誘導すると腫瘍形成能が低下することが示されており、そのため、DMまたは癌遺伝子を運ぶ他のecDNAの除去は癌治療研究の1つの提案された方法である。^[13]

遺伝子増幅以外にも、DM は腫瘍の進化と治療抵抗性を促進することで癌に関与している。DM は細胞分裂中に染色体物質を細分化するために通常不可欠なセントロメアとテロメアを欠いているが、有糸分裂染色体のテロメア末端と結合することで娘細胞の核に分離することができる。 ^[14]このプロセスにより多様な分割が生じ、子孫細胞に受け継がれる DM 数の不均等な分割により腫瘍の不均一性が高まり、腫瘍の進化が促進され、腫瘍細胞が選択的優位性を獲得する可能性が高まる。^[15]増幅された遺伝子は、DM に存在するだけでなく、染色体 HSR にも存在する可能性がある。DM と HSR の相互変換は化学療法抵抗性のメカニズムとして示唆されており、薬物治療の標的となる癌遺伝子は染色体外 DNA から選択的に除去されるが、薬物の中止後に再出現する。^[16]

参照

参考文献

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